Cerebral iskæmisk begivenhed associeret med ‘Bubble Study’ til identifikation af højre mod venstre shunts

I USA påvirker iskæmisk slagtilfælde cirka 678.000 individer om året (87% af alle slagtilfælde) .1 Næsten 30% af alle iskæmiske slagtilfælde er klassificeret som embolisk2 og hos unge individer så mange som 43% som kryptogene.3 Søgningen efter en embolisk kilde, der forklarer det iskæmiske slagtilfælde, involverer ofte diagnostisk test for tilstedeværelsen af et patent foramen ovale (PFO ) eller andre hjerte-til-venstre shunts givet den rapporterede tilknytning af slagtilfælde med PFO, især hos unge patienter. Forskellige metoder er tilgængelige til påvisning af en højre mod venstre shunt, herunder transthoracisk og transesophageal ekkokardiografi (henholdsvis TTE og TEE) og transcranial Doppler-ultralyd (TCD). Disse metoder involverer ofte intravenøs injektion af agiteret saltvand blandet med luft (“bobleundersøgelse”), og en shunt bekræftes, når der er en hurtig påvisning af passage af mikrobobler til venstre side af hjertet (TTE og TEE) eller cerebral cirkulation. (TCD). Selvom TEE generelt betragtes som en sikker procedure 4, er der en teoretisk bekymring for at forårsage paradoksal cerebral luftemboli, hvilket kan resultere i et akut iskæmisk slagtilfælde eller forbigående iskæmisk angreb (TIA). Sådan emboli er rapporteret med procedurer som som linieplacering, hjertekirurgi og traume. Tidligere rapporter antydede også, at denne komplikation kan forekomme under bobleundersøgelse 4-7, og når indocyanin-grønt farvestof blev brugt som kontrastmiddel, 8 men tilgængelige data vedrørende de specifikke træk ved denne komplikation er stadig begrænsede. I denne rapport præsenterer vi 5 patienter, der udviklede symptomer på cerebral iskæmi relateret til udførelsen af en BS under evaluering af højre til venstre shunts.

Metoder

For nylig er elektroniske og internetbaserede ressourcer stillet til rådighed for at forbedre kommunikationen mellem læger. I denne rapport brugte vi sådanne midler til at indsamle oplysninger om cerebrale iskæmiske hændelser relateret til udførelsen af en diagnostisk BS. American Academy of Neurology oprettede en liste, der tjente i 2006 for at forbedre kommunikationen mellem sine medlemmer af slagtilfælde. Listen fungerer som et digitalt chatrum, hvor medlemmer kan stille spørgsmål, svar eller kommentarer. Af de 981 medlemmer i slagtilfælde er 739 aktive medlemmer af listen. Ved hjælp af denne metode, der er tilgængelig online, stillede et medlem et spørgsmål om sikkerheden ved BS hos patienter med en højre mod venstre shunt. Et standardiseret spørgeskema blev brugt til at indsamle data om hver patient, og detaljer i hver enkelt sag blev gennemgået og fundene samlet.

Resultater

Siden januar 2008 har en gennemsnit af 113 stillinger pr. måned er blevet registreret på American Academy of Neurology-listen. Fem neurologer med ekspertise inden for vaskulær neurologi fra 4 forskellige institutioner, der er certificeret som slagtilfælde, besvarede spørgsmålet fra et medlem, og 5 tilfælde blev identificeret (tabel). Eksempler på positiv BS er vist under TTE (figur 1) og under TCD (figur 2). I 2008 blev der udført 3314 BS i de 4 institutioner, hvor sager blev rapporteret, herunder BS udført under TTE-, TEE- og TCD-studier.

Sag 1

En 90-årig kvinde udviklede pludselig vandret diplopi og svimmelhed umiddelbart efter en TCD med BS udført til evaluering af akut iskæmisk slagtilfælde. Hendes undersøgelse afslørede ny højre internuklear ophthalmoplegi. Hjerne-MR bekræftede et nyt akut infarkt i højre pontin tegmentum. To dage før blev hun optaget efter at have præsenteret lammelse i venstre ben og sansetab. Hun blev behandlet med intravenøs plasminogenaktivator med signifikant forbedring i styrke i benet. Oprindelig hjerne-MR afslørede foci med begrænset diffusion i de frontoparietale regioner bilateralt; venstre frontal, occipital og temporal lobes; og bilaterale cerebellære halvkugler. Diagnostisk evaluering omfattede et CT-angiogram, der ikke viste nogen signifikant stenose i den intra- eller ekstrakranielle cirkulation. TTE var negativ for embolisk kilde og blev anset for utilstrækkelig bevis for PFO. Hun modtog behandling med blodpladebehandling og efter 4 måneders opfølgning rapporterede forbedring i diplopi, men vedvarende internuklear ophthalmoplegi blev set ved undersøgelse.

Sag 2

En 80-årig kvinde gennemgik TTE med BS til evaluering af dyspnø og mistænkt shunt fra højre mod venstre. Hun havde en historie med hepatopulmonært syndrom relateret til Crohns sygdom og idiopatisk cirrose. Inden for 2 minutter efter BS-præstation præsenterede hun pludselig debut af venstre sidet svaghed. Undersøgelse bekræftede venstre hemiparese. Hendes symptomer varede i 30 minutter og forsvandt fuldstændigt. Hoved-CT og MR var negative for akut slagtilfælde eller luft i den intrakranielle cirkulation. TTE og BS under begivenheden var i overensstemmelse med intrakardiel shunt, men der blev også mistanke om en ekstrakardisk shunt i betragtning af den forsinkede store mængde mikrobobler set i venstre atrium. Pulmonal perfusion scan bekræftede en yderligere pulmonal ret til venstre shunt. Undersøgelse 1 time efter begivenheden var normal. Der blev ikke anvendt yderligere antitrombotisk terapi.

Tilfælde 3

En 42-årig kvinde præsenterede en pludselig begyndelse af lammelse af venstre øvre lemmer ca. 5 minutter efter en TEE med BS udført til evaluering af akut iskæmisk slagtilfælde. Hendes symptomer begyndte at blive bedre inden for 5 minutter og efter 30 minutter var de helt løst. Hun blev indlagt på hospitalet 3 dage før efter at have præsenteret ny debut af diplopi, venstresides paræstesier og venstre hemiparese efter brug af methamfetaminer. Hun havde en historie med 3 tidligere iskæmiske slagtilfælde, misbrug af stof (methamfetamin, kokain, alkohol), migræne med aura, rygning og oral prævention. Hendes undersøgelse ved optagelse afslørede en delvis tredje kranialnerveseparese og mild venstre hemiparese. Oprindelig hjerne-MR bekræftede en højre infektion i midthjernen. MR-angiografi af hoved og nakke viste normal cirkulation. Undersøgelse efter de nye symptomer efter BS var uændret. Gentag hjerne-MR viste yderligere fokus for mellemhjerne akut slagtilfælde (figur 3). Diagnostisk evaluering, inklusive en TTE og TEE, afslørede en ekstrakardiel højre mod venstre shunt, og kontrast thorax CT bekræftede en pulmonal arteriovenøs misdannelse.

Sag 4

En 49-årig kvinde præsenterede en ny begyndelse af synsforstyrrelser, mens hun udførte en Valsalva-manøvre på tidspunktet for TTE med BS udført til evaluering af tidligere tilbagevendende iskæmiske slagtilfælde. Hendes synsforstyrrelse svarede til tidligere migræne visuel aura, men løst ikke efter flere dage. Hendes historie omfattede mitralventilprolaps og aortaopstødning, migræne og en stor uterin fibroid, der komprimerer iliacvenerne bilateralt. Undersøgelse før indeksbegivenheden viste svaghed i højre side af ansigtet og nedsat fornemmelse i den rigtige V2-fordeling. Efter indeksbegivenheden havde hun også en venstre ringere kvadrantanopsi. Hjernen MR bekræftede en subakut højre occipital infarkt og viste gamle infarkter i venstre frontal og parietal lapper og venstre corona radiata. Diagnostisk evaluering af hendes slagtilfælde omfattede en TTE, der tyder på både intra- og extracardiac shunt. Hun gennemgik ringere placering af vena cava-filter, da dyb venøs trombose ikke kunne udelukkes. Hun gennemgik også lukning af en PFO med en Amplatzer-enhed og blev behandlet med aspirin. Hun havde ingen tilbagevendende symptomer derefter, og en opfølgende TTE viste ingen tegn på resterende PFO eller højre mod venstre shunt.

Sag 5

A 42 -årig kvinde præsenterede svimmelhed og paræstesier i venstre ansigt og hånd inden for få minutter efter en TTE med BS udført til evaluering af tilbagevendende migræne og isoleret synsforstyrrelse.Hun havde en historie med migræne og Raynauds fænomen og tager p-piller. Hendes undersøgelse på tidspunktet for indeksbegivenheden viste nedsat venstresidig fornemmelse i ansigt og hånd. Hjernens MR var negativ for akut infarkt. TTE var i overensstemmelse med en PFO og ekstracardiac shunt. Hun blev behandlet med aspirin, og hendes symptomer forsvandt fuldstændigt over 2 uger uden tilbagevendende hændelser.

Diskussion

Den nuværende undersøgelse viste, at TIA og små slag kan forekomme hos patienter, der gennemgår BS. Vores patienter oplevede symptomer på hjerneiskæmi på tidspunktet for eller umiddelbart efter injektionen af mikrobobler. Både hjerte- og pulmonal shunt til højre mod venstre var impliceret. Neurologiske underskud var forbigående eller milde, når de var vedvarende. Hjernens MR-fund hos dem med slagtilfælde viste en lille infarktstørrelse og adskiller sig ikke i udseende fra infarkter forårsaget af en anden mekanisme end hjernens luftemboli.

Anvendelsen af “kontrast” i ekkokardiografi har været kendt i næsten 40 år.9 Forskellige kontrastmidler, såsom saltvand blandet med luft, dextrose og vand, patientens eget blod, kuldioxidgas, hydrogenperoxid, sonikeret ioderet kontrast og andre kommercielt tilgængelige midler er blevet brugt til at opacificere hjertestrukturer ved hjælp af ekkokardiografi. på en undersøgelse blandt 363 læger anerkendte American Society of Echocardiography, at der er en risiko for forbigående bivirkninger (0,062%), inklusive TIA’er, men antydede, at de diagnostiske fordele ved proceduren stadig opvejede risiciene, så længe der blev truffet forholdsregler. 4 Specifikt skal man forhindre injektion af synlige mængder luft (dvs. luft, der ikke længere er i mikrobobleform induceret af omrøring og har samlet sig som en stor bub blødning øverst på sprøjten), især hos patienter med højre til venstre shunt- eller arteriekateter.

Vores sagserie antyder behovet for at genoverveje proceduren og dens standardisering. Flere muligheder kan forklare den potentielle mekanisme for iskæmiske hændelser. En overvejelse er, at anatomi eller fysiologi hos disse patienter disponerede dem for begivenheder. Tilstedeværelsen af en atriel septal aneurisme øger sandsynligheden for slagtilfælde hos patienter med PFO og kunne have været en faktor i de 2 patienter i vores serie, der udelukkende blev undersøgt uden TEE. Imidlertid blev 3 af vores patienter ikke rapporteret at have aneurisme på ekkokardiografi. Shuntstørrelse er blevet foreslået som et anatomisk træk, der kan prædisponere for paradoksal hjerneiskæmi10; shuntstørrelserne hos vores patienter var imidlertid ikke særlig store. Derudover har en nylig undersøgelse rejst spørgsmålstegn ved rollen som shuntstørrelse i tilbagevendende slagtilfælde.11 Det er også muligt, at operatørerne ikke begrænsede injektionen af volumenet af omrørt saltvand, når en tydelig moderat eller stor intrakardiel shunt blev påvist ved hjælp af farvedoppler under ekkokardiografi.

Det kan hævdes, at hjertesygdomme bidrager til aggregering af mikrobobler, som det antages at være grundlaget for dannelsen af cirkulerende luftformige mikrobobler hos nogle patienter med mekaniske ventiler.12 Hvis hjertesygdomme kan prædisponere for spontan mikrobobler, kan det også udgøre en risiko for sammenlægning og forstørrelse af infunderede mikrobobler. Imidlertid blev der ikke identificeret signifikant hjertesygdom hos vores patienter.

En anden overvejelse er, at fysiologiske faktorer kan have bidraget til forekomsten af hjerne-iskæmiske hændelser. Alle vores patienter var kvinder, og 3 havde en historie med migrænehovedpine. En stærk sammenhæng mellem PFO og migræne er blevet beskrevet.13 Både PFO og migræne er associeret med slagtilfælde.14 Migræne vasospasme (uden hovedpine) fremkaldt af mikrobobletransit i hjernen kan føre til iskæmiske hændelser. Mikrobobler og vasospasmer ville være medvirkende faktorer i dette scenarie. Kortikal spredningsdepression er blevet demonstreret i eksperimentelle undersøgelser efter injektion af mikrobobler.15 Patienten, hvis slagtilfælde var det samme som hendes migræne visuelle aura, er af interesse i denne henseende. Igen gør manglen på tidligere rapporter om dette imidlertid usandsynligt. Ingen andre patientrelaterede fysiologiske faktorer blev identificeret som bidragydere til forekomsten af disse hændelser.

Det ser ud til, at udførelsen af selve BS var den sandsynlige årsag til hjernens iskæmiske hændelser hos disse patienter. De iskæmiske hændelser opstod i alle tilfælde enten straks eller inden for få minutter efter injektionen. Procedurens tekniske overvejelser kan være relateret til begivenhederne. Et aspekt af proceduren, der kunne prædisponere for symptomatisk embolisering, er skabelse og vedligeholdelse af store bobler, der samler sig og bliver i stand til at okkludere små arterier i hjernen.Sådanne bobler kunne dannes, hvis luft-saltvand-blandingen blev omrørt utilstrækkeligt gennem stophanen mellem de to sprøjter før injektion; hvis den anvendte nål var for stor eller hvis sprøjten, hvorfra den sidste injektion foretages, blev holdt i en vinkel, der var mindre end lodret i forhold til injektionsstedet.

Større nålestørrelse betragtes som vigtig for hurtigt at afgive mikrobobler, før de opløses. Paradoksalt nok kan større nålestørrelse også muliggøre transmission af større bobler, som derefter kan falde sammen og blive potentielt okklusive.

Sprøjtevinklen kan også tillade større bobler at komme ind i det venøse system i stedet for at blive bibeholdt i sin proximale ende . Større, bæredygtige mikrobobler er mindre tilbøjelige til at nå cirkulationen, hvis injektionen foretages med sprøjten holdt lodret. I denne position vil større bobler stige til toppen af sprøjten, og teknologen kan tilbageholde de sidste 0,5 til 1,0 ml væske for at forhindre disse bobler i at komme ind i kredsløbet.

Forekomsten af slagtilfælde forbundet med BS er ukendt. I vores institutioner har vi fundet en lav forekomst i betragtning af hyppigheden af BS udført pr. År. Vores evne til at fastslå forekomsten kompromitteres imidlertid af usikkerhed om patientrapportering, beroligende midler, der er brugt under undersøgelserne (især TEE), og klinikeres uvidende om mindre ændringer hos patienter med signifikante underskud fra deres nylige og tidligere slagtilfælde.

Vores sager illustrerer også, at BS ikke kun udføres hos unge patienter. Vores serie omfattede 2 ældre patienter, hvilket indikerer, at alder ikke er en afgørende faktor for berettigelse til BS-evaluering. Patienter med slagtilfælde med usikker etiologi kan forekomme i alle aldre.

Vi er kun opmærksomme på en enkelt konsensusprotokol til udførelse af eller træning i påvisning af shunter ved hjælp af BS. Dette blev kun udtænkt til TCD.16 Undersøgelsesdata fra flere læger viste, at fremgangsmåder varierer betydeligt med hensyn til, hvordan bobler oprettes og bruges, hvilket antyder behovet for standardisering af organisationer, der giver retningslinjer og tilsyn med ultralydsbilleddannelse.4

Denne rapport fremhæver fordelen ved at bruge elektroniske ressourcer til at forbedre kommunikationen mellem læger, hvilket er særligt vigtigt for at opdage usædvanlige komplikationer relateret til procedurer såsom slagtilfælde forbundet med BS. Desværre tjener listen vi brugte funktioner som et digitalt chatrum og har ikke råd til muligheden for at bestemme antallet af medlemmer, der ser det stillede spørgsmål. Denne begrænsning fører til underrapportering, fordi antallet af ikke-svarende deltagere er ukendt.

Den unikke svaghed i vores undersøgelse er dens lille stikprøvestørrelse, hvilket gør diskussion og konklusioner spekulative. Værdien af arbejdet er dog, at det advarer læsere om en vigtig risiko for BS. Forklaring på fordele og risici ved BS skal muligvis omfatte omtale af “slagtilfælde” på trods af mistanke om lav, men ukendt ægte forekomst.

Konklusion

Slagrisiko fra paradoksalt mikrobobleemboli findes og kan være klinisk signifikant. Selvom mikrobobles lille størrelse og kortvarige integritet antages at gøre dem fri for risiko, kan dette tilsyneladende ikke garanteres.

Fordi vi ikke er i stand til at identificere det præcise grundlag for hjerneiskæmiske hændelser hos de patienter, der er rapporteret her, antyder vores erfaring en vigtig kvalitet af plejemulighed, oprettelse af et register, hvorved yderligere data kan indsamles, der kan muliggøre identifikation af både forekomsten og mekanismen for slagtilfælde forbundet med mikrobobleinfusion. register kunne også hjælpe med at fastslå udbyttet af forskellige protokoller til bobleundersøgelser, hvilket forventes at lette udviklingen af en ensartet, optimal tilgang til udførelse af disse procedurer.

Fodnoter