I maj 1999 var hun medlem af Discovery STS-96-besætningen, der udførte den første docking til den internationale rumstation (ISS). ISS bestod derefter kun af to moduler, den russiske Zarya og den amerikanske enhed. Discovery bar forsyninger til ISS for at gøre det klar til astronauter at blive der. Den bar også to kraner til at fastgøre til stationens ydre, der ville blive brugt til at bygge resten af stationen. To astronauter, Tamara Jernigan og Daniel Barry, udførte en næsten otte timers rumvandring for at installere kranerne, mens Ochoa hjalp dem med Discoverys robotarm. Ochoa vendte tilbage til ISS i april 2002 på shuttle-Atlantis STS-110-mission. Det første bindingsværk, som dannede ISS’s ramme, blev tilføjet; Ochoa og astronaut Daniel Bursch brugte stationens robotarm til at løfte truss ud af Atlantis ‘nyttelastbakke og fastgøre den til stationen. På sine fire rumflyvninger tilbragte Ochoa mere end 40 dage i rummet.
I 2007 blev Ochoa vicedirektør for Johnson Space Center i Houston, Texas, og seks år senere blev hun forfremmet til direktør. Hun var den anden kvinde, der besatte stillingen, og den første spansktalende. I løbet af sin mandatperiode overvågede hun især arbejdet på Orion, som var planlagt til at rejse længere end andre bemandede rumfartøjer, hvilket muliggjorde menneskelig udforskning af sådanne destinationer som Mars. Ochoa trak sig tilbage fra Johnson Space Center i 2018 for at blive næstformand for National Science Board (NSB), som driver National Science Foundation. Hun blev NSB-formand i 2020.