Neurofibromatosis type 1 (NF1) og type 2 (NF2) er neurokutane lidelser nedarvet som autosomalt dominerende genetiske syndromer. Autosomal dominant genetisk transmission indikerer, at der kræves en kopi af det ændrede gen til fænotypisk ekspression. Autosomale dominerende syndromer er karakteriseret ved en høj grad af mutationsændring, der forekommer for første gang hos et individ. NF1 og NF2 adskiller sig med hensyn til deres alder af klinisk indtræden, kliniske manifestationer, genlokier og genproteinprodukter; under begge betingelser har de ændrede genprodukter imidlertid en vigtig rolle i dysreguleringen af tumorsuppression. Denne artikel fokuserer på genetikken til NF1 og NF2.
Neurofibromatose type 1
Neurofibromatosis type 1 (NF1), også kendt som perifer neurofibromatose eller von Recklinghausen sygdom, er en autosomal dominerende genetisk tilstand forårsaget af en mutation i eller en deletion af NF1-genet. Kun en kopi af et muteret eller slettet NF1-gen kræves for at påvirke et individ. Efterkommere af et berørt individ har en 50% risiko for at arve det ændrede NF1-gen; fænotypen af individer med NF1 er imidlertid meget variabel, selv blandt genetisk beslægtede familiemedlemmer.
NF1-genproduktet er et cytoplasmisk protein kaldet neurofibromin 1, som synes at have forskellige funktioner i mange forskellige væv. Selvom ikke alle funktionelle aspekter af neurofibromin 1 er kendt, aktiverer det ras-GTPase. Ras-GTPase er en del af en familie af beslægtede proteiner, der udtrykkes universelt i celler og er involveret i cellulær signaltransduktion. En kaskadeeffekt opstår, når ras-GTPase “tændes” af indgående signaler, hvilket fører til aktivering af andre proteiner, som igen aktiverer gener, der er ansvarlige for cellevækst og differentiering.
Mutationer i rasgener kan forårsage permanent aktivering af rasproteiner.Utilsigtet og overaktiv signalering inde i cellerne opstår på trods af manglen på programmerede indgående signaler. Derfor fører overaktiv ras -GTPase-signalering til tumorvækst. Neurofibromin 1 / ras -GTPase-forbindelsen har roller i styringen af celleproliferation og undertrykkelse af celleovervækst.
NF1-fænotypen skyldes tab af funktionsmutationer af NF1-genet og derfor fraværet af neurofibromin 1. Denne genetiske mutation er medfødt, og kliniske symptomer optræder tidligt i livet og fortsætter i mange år.
NF1-genet er cytogenetisk placeret på den lange (q) arm af kromosom 17 ved bånd 11.2 (17q11.2). Over 1000 patogene allelvarianter af th gen er blevet identificeret. Af disse varianter er mange unikke for en familie. Mutationer, der er blevet observeret i NF1-genet, inkluderer stopmutationer, aminosyresubstitutioner, insertioner, deletioner (delvis eller hel) og grove kromosomale omlejringer. De fleste varianter involverer betydelig trunkering af neurofibromin 1, ofte på grund af ændring af messenger ribonukleinsyre (mRNA) splejsning. Patienter med NF1, der har en hel NF1-gen-sletning (ca. 4-5% af individer med NF1) ser ud til at udvikle en mere alvorlig fænotype end patienter med en delvis gen-sletning.
De novo-mutationer forårsager op til 50% af nye NF1-tilfælde. NF1 gen locus har en højere spontan mutationshastighed end de fleste gen loci. Genloki indeholder normalt titusinder af basepar; NF1-genet har et meget stort locus (ca. 350.000 basepar eller 350 kilobaser), hvilket kan tegne sig for de observerede de novo-tilfælde.
NF1-fænotypen er stærkt penetrerende (dvs. næsten alle individer med en NF1-genmutation har nogle fænotypiske træk ved syndromet). En bred vifte af udtryk findes også hos personer, der er diagnosticeret med NF1 (dvs. der er forskellige grader af klinisk sværhedsgrad, med forskelle bemærket selv inden for samme familie).
I betragtning af den meget indtrængende karakter af NF1, vil individer, der har et ændret NF1-gen, til sidst have et klinisk træk ved dette neurokutane syndrom og har en øget risiko for at udvikle godartede og / eller ondartede tumorer. Godartede tumorer set hos personer med NF1 inkluderer kutane neurofibromer, plexiforme neurofibromer og optiske nervegliomer. Perifere nerveskede tumorer er hyppige ondartede neoplasmer, der forekommer hos patienter med NFI og ses i 10% af tilfældene.
Genkloning har muliggjort udvikling af musemodeller og zebrafisk-forskningsmodeller med NF1-kimlinjemutationer. Denne genteknologi kan i sidste ende forbedre viden om patogenesen af NF1 såvel som generere behandlinger for sygdommen.
En “mild neurofibromatose”, dvs. et NF1-lignende syndrom forårsaget af en mutation i SPRED1-genet, er blevet rapporteret i en lille gruppe individer.SPRED1-genet er cytogenetisk placeret på den lange (q) arm af kromosom 15 (15q13.2). Personer med dette syndrom har ikke NF1, men har i stedet en genetisk distinkt lidelse, Legius syndrom. Cirka 5% af patienterne med en NF1-lignende fænotype uden en identificeret NF1-genmutation har Legius syndrom.
SPRED1-genet koder for Spred-1-proteinet. Dette genprodukt hjælper med at regulere ras / MAPK-signalvejen, som har roller i cellulær proliferation og differentiering, cellebevægelse og apoptose (programmeret celledød). Da fænotypisk overlapning med NF1 eksisterer, kan patienter indledningsvis diagnosticeres med NF1 baseret på de kutane fund, såsom flere café-au-lait pletter og aksillære og / eller inguinal fregner. Imidlertid udvikler personer med Legius syndrom ikke flere kutane neurofibromer eller optiske gliomer, da tumorigeniske manifestationer i modsætning til NF1 ikke er til stede i dette syndrom.
En undersøgelse foretaget af Santoro et al viste, at polymorfismen rs35857561 i MRVI1 kan efterlade europæiske patienter med NF1 modtagelige for udvikling af moyamoya syndrom. I undersøgelsen blev hele eksomsekventering udført på to familier, begge af europæisk baggrund (italiensk og tysk herkomst), valgt fordi familiemedlemmer var blevet diagnosticeret med moyamoya-kompliceret NF1. Målet var at identificere mulige genetiske modifikatorer uafhængigt af NF1-locus, der kan være forbundet med patogenesen af moyamoya syndrom. Forfatterne fastslog, at p.P186S-substitutionen (rs35857561) i MRVI1 adskilt med moyamoya syndrom i begge familier og kan være en genetisk følsomhedsfaktor for syndromet.
Neurofibromatosis type 2
Neurofibromatosis type 2 (NF2), også kaldet bilateral akustisk neurofibromatose eller central neurofibromatose, er et autosomalt dominerende genetisk syndrom forårsaget af en mutation i eller en deletion af NF2-genet. NF2-genet koder for det cytoskeletale protein neurofibromin 2 og er cytogenetisk placeret på den lange (q) arm af kromosom 22 ved bånd 12.2 (22q12.2). Kun en kopi af et muteret NF2-gen kræves for at påvirke et individ. Som med NF1 har efterkommere af et individ med NF2 en 50% risiko for at arve det ændrede gen. En de novo-mutation forekommer hos ca. 50% af individer med NF2; somatisk mosaik ses i 25-30% af disse de novo-tilfælde.
NF2 er kendetegnet ved vestibulære schwannomer (også kaldet akustiske neuromer), som er godartede, langsomt voksende tumorer i den ottende kranialnerv. Meningiomas, ependymomas og schwannomas af andre kraniale og perifere nerver forekommer også. Maligne astrocytomer er meget sjældne, men er rapporteret. NF2 betragtes som en sygdom hos voksne, da alderen ved symptomdebut er mellem 18 og 24 år. Præsentation af tegn hos unge individer med NF2 kan omfatte posterior subcapsular linsens opaciteter og / eller grå stær. Efter 30 år udvikler dog næsten alle personer med NF2 bilaterale vestibulære schwannomer.
Komplet gennemtrængning og variabelt udtryk karakteriserer NF2. Tumorstørrelse, placering og antal varierer mellem berørte personer. Selvom disse tumorer er godartede, forårsager deres anatomiske placering og mangfoldighed signifikant sygelighed og tidlig dødelighed; den gennemsnitlige forventede levetid for personer med NF2 er 36 år.
Neurofibromin 2 kaldes også merlin (moesin-ezrin-radixin-lignende protein) for at betegne dets lighed med cytoskelet-associerede proteiner. Navnet schwannomin er også blevet foreslået for at anerkende neurofibromin 2’s rolle i forebyggelse af schwannomdannelse. Merlin er essentiel for reguleringen af kontaktafhængig hæmning af cellulær spredning. Det fungerer ved celle-celle adhæsionsgrænsefladen, i transmembran signalering og i actin cytoskelet. Merlin er også et tumorundertrykkende protein. Det udtrykkes overvejende i neuroner, Schwann-celler, oligodendrocytter og leukocytter.
Ca. 90% af NF2-genmutationer resulterer i et kompromitteret proteinprodukt. I denne situation kan ikke-funktionel merlin ikke forhindre tumorvækst, hvilket gør det muligt for celler, især Schwann-celler, at formere sig hurtigt og ukontrollabelt. Derfor er det forståeligt, at vestibulære schwannomer er de mest almindelige godartede tumorer diagnosticeret hos personer med NF2.
En undersøgelse foretaget af Pemov et al. viste, at initiering af spinal og kraniale meningiomer i NF2 drives hovedsageligt eller måske udelukkende af somatisk inaktivering af NF2-genet, og den akkumulering af kopianummervarianter, snarere end punktmutationer, resulterer sandsynligvis i progression af disse tumorer.
NF2 er en klinisk diagnose. Hos berørte patienter, der har en positiv familiehistorie, kan mutationen i NF2-genet findes ved sekvensanalyse eller mutationsscanning og gennem duplikering / sletningstest.Prænatal test kan udføres under graviditeter, hvor afkom er i øget risiko for NF2, hvis den familiespecifikke mutation, der forårsager sygdommen, er kendt, eller hvis koblingsanalyse er udført hos genetisk beslægtede familiemedlemmer.