Gennemgang af 23 patienter, der er ramt af stiv mand syndrom: klinisk opdeling i stiv trunk (mand) syndrom, stiv lemmer syndrom og progressiv encefalomyelitis med stivhed | Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry

Resultater

I alt 23 patienter blev deltaget i undersøgelsen til analyse. Efter gennemgang blev det tydeligt, at disse patienter kunne opdeles i to grupper: dem med progressiv encefalomyelitis med stivhed, en akut eller subakut sygdom, der førte til døden inden for 1 år, og dem med et kronisk forløb. Den anden gruppe blev yderligere opdelt i dem, hvor stivhed og spasmer dominerede i de aksiale muskler (af nakke, bagagerum og proximale underben), og dem, i hvilke stivhed og spasmer dominerede i et eller flere distale lemmer, på tidspunktet for deres første vurdering (3 måneder til 4 år efter sygdommens begyndelse). I praksis var forskellen relativt absolut, idet kun to ud af de 13 patienter med stive lemmer havde tegn på aksial stivhed. Hos en af disse patienter var aksiale vanskeligheder forsinket med flere år, og i begge blev de overskygget af distal stivhed og krampe ved tidspunktet for deres første vurdering. Patienter med aksial stivhed opfyldte kriterierne i Lorish et al til diagnose af stiv mand syndrom, med undtagelse af behandlingsrespons, som vi ikke betragter som en absolut forudsætning for diagnosen.7 De med distal stivhed havde en tilstand svarende til den beskrevet af Brown et al.4 Vi kalder dette det stive lemmer syndrom.

KLINISKE FUNKTIONER

Der var ingen tydelige forskelle i kønsfordelingen eller alderen hos patienter med hverken aksial eller distal stivhed (tabel 1). Varigheden af sygdommen (1 til 19 år) var også lidt forskellig mellem disse to grupper, skønt patienterne med progressiv encefalomyelitis med stivhed bukkede hurtigt under hans lidelse, begge døde inden for få uger efter at have udviklet deres første symptomer på stivhed.

De nuværende træk ved disse forskellige lidelser var næsten udelukkende i overensstemmelse med den differentielle fordeling af stivhed ved undersøgelse . Således syv ud af otte patienter med aksial stivhed og den stive mand syndrom klagede over stivhed og smertefulde spasmer i deres nedre del med en vis involvering af deres proksimale ben og tilhørende vanskeligheder med at gå. Det indledende symptom hos en patient i denne gruppe var stivhed i hele benet, men markant involvering af lumbal paraspinal og abdominal muskulatur dominerede det kliniske billede på tidspunktet for hans første vurdering. I modsætning hertil var den oprindelige klage hos patienter med distal stivhed (stiv lemmer syndrom) stivhed og smertefuld krampe i en lem, normalt hos læg og fod, med vanskeligheder med at gå. Spasmer i alle grupper kunne være spontane, refleks eller provokeret af frivillig handling. Selvom spasmer kunne have en rykkende kvalitet, især hos dem med distal stivhed, havde ingen af patienterne generaliseret myokloniske ryk.

Alle undtagen en patient med aksial stivhed havde en overdrevet lumbal lordose, men ingen havde nogen fast unormal stilling af en distal lem. Derimod var sidstnævnte et universelt fund blandt dem med distal stivhed. Hos to patienter var den distale arm snarere end benet involveret i denne gruppe. Hos den ene patient med distal stivhed, men tidlig symptomatisk involvering af trunkal muskulatur, var dette ikke forbundet med en lumbal hyperlordose, før 3-4 år efter, at underbenet var blevet klinisk involveret. I det andet tilfælde af involvering af trunkal muskulatur med distal stivhed, udviklede disse symptomer sig 16 år efter sygdommens indtræden. Progressiv encefalomyelitis med stivhed begyndte med bulbar involvering. Inden for dage til uger blev lemmerne, derefter trunkale muskler påvirket.

Den naturlige historie var forskellig i de tre grupper. Patienter med aksial stivhed (stiv mand syndrom) syntes at udvikle sig og derefter stabilisere sig efter måneder til år. Derimod fulgte syv patienter med distal stivhed (stiv lemmer syndrom) et mere tilbagevendende og remitterende forløb. De fleste patienter havde isoleret stivhed og spasmer i underekstremiteterne i flere år, men med tiden udviklede ca. tre fjerdedele af patienterne involvering i overekstremiteterne, halvdelen udviklede mild sfinkterforstyrrelse (urinfrekvens, haster og lejlighedsvis tranginkontinens) og næsten 40% udviklede symptomer eller tegn på forstyrrelse i hjernestammen (ofte forbigående). De gennemsnitlige perioder før involvering af de øvre lemmer, lukkemuskler eller hjernestammen var henholdsvis 3, 5 og 2 år. Patienter med distal stivhed bliver mere handicappede over tid, hvor seks patienter bliver bundet til kørestol efter et gennemsnit på 3,5 år på trods af behandling.Derimod blev ingen af patienterne med kronisk aksial stivhed (stiv mand syndrom) kørestolsbundne. Ingen af patienterne med aksial eller distal stivhed udviklede tegn på en underliggende malignitet.

UNDERSØGELSESFINDINGER

Der var ingen signifikante forskelle i de rutinemæssige hæmatologiske og biokemiske blodprøver med undtagelse af tilstedeværelsen af diabetes mellitus hos tre patienter med aksial stivhed (stiv mand syndrom; tabel 2). Alle patienter undtagen en med aksial stivhed havde antistoffer mod glutaminsyredecarboxylase (GAD) i serum sammen med en række andre autoantistoffer (inklusive anti-holmeceller, skjoldbruskkirtel-mikrosomal, gastrisk parietalcelle og glatte muskel-antistoffer). De fleste patienter med distal stivhed (stiv lemmer syndrom) var på den anden side negativt mod GAD-antistof. De to patienter, i hvilke der var anti-GAD-antistoffer, kunne ellers ikke skelnes fra andre patienter med distal stivhed. Patienter med distal stivhed havde også en meget lavere forekomst af andre autoantistoffer.

Bare over halvdelen af patienterne med aksial stivhed (stiv mand syndrom) havde oligoklonale bånd begrænset til CSF, mens kun 17% af patienterne med distal stivhed (stiv lemmer syndrom) havde sådanne bånd i deres CSF. Indekspatienten med progressiv encefalomyelitis med stivhed havde en unormal CSF fra starten af hans stive syndrom, og efterhånden som sygdommen udviklede sig, gjorde abnormiteterne i CSF med en stigende lymfocytose og vedvarende oligoklonale bånd med en forhøjet proteinkoncentration.

Der blev ikke fundet abnormiteter på MR hos langt størstedelen af patienterne. Hjerneabnormiteterne hos de resterende patienter bestod af en eller et par ikke-specifikke hvide substanslæsioner (n = 3), mesial temporal sklerose hos en ung patient med epilepsi6 og global atrofi (n = 1). Den eneste unormale spinal MR var hos en 37-årig kvinde med distal stivhed, i hvem der var spredte læsioner i hvidt stof i livmoderhalsen. Naturen af disse abnormiteter var ikke klar, men hendes centrale motoriske ledningstid og lemmer somatosensoriske fremkaldte potentialer (SEP’er) var normale.

Rutinemæssig perifer neurofysiologi viste ingen tegn på neuropati eller neuromuskulært problem; specifikt havde ingen af patienterne nogen tegn på neuromyotoni. Indekspatienten med progressiv encefalomyelitis med stivhed havde rigelig denervering i alle fire lemmer. Central motorisk ledningstid, SEP’er fra underekstremiteterne og visuelt fremkaldte reaktioner var hver for sig unormal hos kun en patient.

Alle patienter med aksial stivhed (stiv mandsyndrom) havde kontinuerlig motorisk enhedsaktivitet i deres lænde-paraspinal muskler hvor halvdelen har yderligere kontinuerlig motorenhedsaktivitet i deres proksimale underekstremiteter. Derimod havde kun fire patienter (31%) med distal stivhed (stiv lemmer syndrom) kontinuerlig motorisk enhedsaktivitet i deres paraspinal muskler, hvorimod kontinuerlig motorisk enhedsaktivitet blev registreret distalt i det berørte ben eller arm hos alle patienter. Kontinuerlig motorenhedsaktivitet havde tendens til at blive segmenteret hos halvdelen af patienterne med distal stivhed. De kutanomuskulære reflekser fra tibialnerven ved anklen var næsten altid unormale i begge grupper med kronisk stivhed. Tilsvarende havde omkring to tredjedele af patienterne i hver gruppe refleksspasmer til uventede auditive stimuli. Naturen af EMG-aktiviteten registreret under handling og refleksinducerede spasmer tjente imidlertid til at skelne mellem de to grupper (fig 1). Hos patienter med aksial stivhed (stiv mand syndrom) kunne EMG-udladningen ikke skelnes fra et normalt interferensmønster, men i tre fjerdedele af patienter med distal stivhed (stiv lemmer syndrom) var EMG unormalt segmenteret, bestående af de grupperede udladninger af mange motoriske enheder (ofte en forværring af hvileudladningsmønsteret). Gentagne EMG-udbrud var uregelmæssige hos alle disse patienter undtagen tre.

Reaktion på terapi

Indekspatienten med progressiv encefalomyelitis med stivhed viste ikke noget respons på højdosis baclofen og diazepam såvel som til høj dosis intravenøs methylprednisolon, intravenøs immunoglobulin og plasmaudveksling. Den anden patient krævede diamorfin til kontrol af hans smertefulde spasmer.

Stivhed og spasmer reagerede på en kombination af baclofen og diazepam hos alle patienter undtagen en med aksial stivhed (stiv mand syndrom), undtagelsen var patient med negative anti-GAD-antistoffer. Mobiliteten forbedredes hos halvdelen af patienterne, og behandlingseffekterne blev opretholdt over tid. I modsætning hertil reagerede to patienter med distal stivhed (stiv lemmer syndrom) ikke på det ene eller begge lægemidler, og syv havde kun en delvis respons. Mobilitet forbedredes kun hos en fjerdedel af patienterne med distal stivhed.

Immunsuppression var mindre tydelig. Fem patienter med distal stivhed (stiv lemmer syndrom) blev behandlet med enten orale eller intravenøse steroider, og kun en rapporterede en vis lille fordel, hvor en anden patient beskriver en bestemt forværring. En af de to patienter med aksial stivhed behandlet med steroider havde en lille fordel, og den anden rapporterede ingen signifikant ændring i hans tilstand. De to patienter med aksial stivhed (stiv mand syndrom) behandlet med plasmaudveksling rapporterede ingen fordel, mens en patient behandlet med intravenøs immunglobulin reagerede dramatisk.5 Disse behandlinger blev ikke forsøgt hos dem med distal stivhed (stiv lemmer syndrom).

PATOLOGISKE RETNINGER I EN PATIENT MED PROGRESSIV ENCEFALOMYELITIS MED STYRHED

Kun en patient kom til døden. Begge lunger var overbelastede med ujævn basal konsolidering, hvilket bekræftede bronkopneumoni som den umiddelbare dødsårsag. Grundig undersøgelse afslørede ikke en okkult malignitet. Hjernen vejede 1490 g og havde ingen atrofi eller strukturel abnormitet. Histologisk var der kronisk leptomeningitis, især alvorlig hos leptomeninges, der ligger over hjernestammen og rygmarven. Der var også beviser for en lys subakut polioencefalitis med hyppige manchetter af modne perivaskulære lymfocytter (blandede T- og B-celler), plasmaceller og makrofager såvel som neuronofagi, mikrogliale knuder og diffus mikroglialaktivering ledsaget af markeret astrogliose (fig 2) . Som en konsekvens var der variabelt neuronal tab i de berørte områder. I hjernehalvkuglerne var den encephalitiske proces mest alvorlig i den grå substans i den mediale temporale lap, herunder hippocampus og amygdala, den forreste cingulum og den øsne cortex og lignende, skønt mindre alvorlige ændringer var til stede i thalamusens grå substans, subthalamus, hypothalamus inklusive mamillary kroppe, putamen, globus pallidus og nucleus basalis af Meynert. Hjernestammen viste omfattende involvering: det periaqueductale grå stof, den tredje nervekerne, den røde nucleus og substantia nigra blev påvirket i mellemhjerne og involveringen af den periaqueductal grå substans, loci coerulei, nucleus centralis superior, nucleus centralis oralis, processus griseum pontis supralemniscalis, og griseum pontis var tydelig i ponserne. Medullaen var også blandt de anatomiske områder, der var mest berørt, og både mikrogliale knuder og manchetter af perivaskulære lymfocytter blev set i vid udstrækning at påvirke det grå stof, der lå til grund for den fjerde ventrikel. De involverede strukturer omfattede den hypoglossale kerne, den dorsale motoriske kerne af den 10. kraniale nerve, den mediale vestibulære kerne og den laterale cuneat-kerne. Derudover blev medullær retikulær dannelse og ringere oliven også påvirket. I den nedre medulla blev den hypoglossale kerne relativt mildt påvirket, ligesom de gracile og cuneatkerner såvel som nucleus tractus spinalis trigemini. Cerebellum viste moderat Purkinje-celletab med bevarelse af kurvceller og gliose og mikrogliose af det molekylære lag. Mikrogliale knuder blev bemærket i den tandede kerne i lillehjernen.

Flere niveauer, der repræsenterer cervikal, thorax, lænde, og sakralsnor blev undersøgt. Alle større områder af rygmarven viste en betydelig stigning i antallet af mikogliaceller i det grå stof med hyppig dannelse af mikrogliale knuder.De forreste hornceller viste generelt mild udtømning, og de intermediolaterale cellesøjler var involveret på nogle niveauer. Neuronerne i Clarkes kolonne syntes bevarede. Hyppige, ret tykke perivaskulære lymfocytiske manchetter var til stede i de laterale og bageste søjler på alle niveauer og i den forreste søjle ved nogle af de undersøgte ledningsniveauer. Den hvide substans var godt myeliniseret på alle undersøgte niveauer. Særlige pletter for bakterier og svampe var negative, ligesom immunfarver for herpes simplex-virus, cytomegalovirus og Toxoplasma gondii.

Autonom ganglier (overlegen cervikal ganglier, paravertebral sympatisk ganglier og cøliaki ganglier), viste variable infiltrater af kronisk inflammatorisk celler i ganglierne hovedsageligt perivaskulære og subkapslede steder. Infiltraterne var sammensat af lymfocytter, plasmaceller og makrofager. Denne inflammatoriske proces syntes særligt markant i cøliaki ganglier, hvor diffuse infiltrater af makrofager var til stede, omgivende ganglion celler med fokal neuronofagi. Dorsale rodganglier på cervikal og thoraxniveau afslørede et mildere, men lignende inflammatorisk billede. Det var vanskeligt at vurdere omfanget af nervecelletab inden for disse perifere ganglier, men knuder af Nageotte blev noteret i øget antal, hvilket indikerer fokal udtømning. Imidlertid viste de dorsale rødder ingen signifikant udtømning af myelinerede fibre. Median nerve viste fokale lymfocytiske infiltrater i endoneurium uden nogen tegn på degeneration.