At imprinting kunne være et træk ved pattedyrsudvikling blev foreslået i avlsforsøg hos mus, der bærer gensidige kromosomale translokationer. Nukleustransplantationseksperimenter i zygoter fra mus i begyndelsen af 1980’erne bekræftede, at normal udvikling kræver bidrag fra både moder- og fadergenomet. Langt størstedelen af musembryoner, der stammer fra parthenogenese (kaldet parthenogenoner med to moder- eller æggenomer) og androgenese (kaldet androgenoner, med to fader- eller sædgenomer) dør på eller før blastocyst / implantationstrinnet. I de sjældne tilfælde, at de udvikler sig til postimplantationstrin, viser gynogenetiske embryoner bedre embryonal udvikling i forhold til placentaudvikling, mens det for androgenoner er det modsatte. Ikke desto mindre er der kun for nogle få beskrevet i sidstnævnte (i en artikel fra 1984).
Der findes ingen naturligt forekommende tilfælde af parthenogenese hos pattedyr på grund af præget gener. Imidlertid førte eksperimentel manipulation af japanske forskere i 2004 af et paternalt methyleringsaftryk, der kontrollerer Igf2-genet, til fødslen af en mus (kaldet Kaguya) med to maternelle sæt kromosomer, selvom det ikke er et ægte parthenogenon, da celler fra to forskellige kvindelige mus blev brugt. Forskerne var i stand til at få succes ved at bruge et æg fra en umoden forælder og dermed reducere moderens indprægning og modificere det til at udtrykke genet Igf2, som normalt kun udtrykkes ved faderens kopi af genet.
Parthenogenetic / gynogenetiske embryoner har det dobbelte af det normale ekspressionsniveau for maternelt afledte gener og mangler ekspression af paternalt udtrykte gener, mens det modsatte gælder for androgenetiske embryoner. Det er nu kendt, at der er mindst 80 imprintede gener hos mennesker og mus, hvoraf mange er involveret i embryonal og placentavækst og udvikling. Hybride afkom af to arter kan udvise usædvanlig vækst på grund af den nye kombination af imprintede gener.
Forskellige metoder er blevet brugt til at identificere imprintede gener. I svin, Bischoff et al. sammenlignede transkriptionelle profiler ved hjælp af DNA-mikroarrays til at undersøge differentielt udtrykte gener mellem parthenoter (2 maternelle genomer) og kontrolfostre (1 moder, 1 faderligt genom). En spændende undersøgelse, der undersøgte transkriptomet af murine hjernevæv afslørede over 1300 imprintede genlokier (ca. 10 gange mere end tidligere rapporteret) ved RNA-sekventering fra F1-hybrider som følge af gensidige krydsninger. Resultatet er imidlertid blevet udfordret af andre, der hævdede, at dette er en overestimering med en størrelsesorden på grund af mangelfuld statistisk analyse.
I tamme husdyr har enkeltnukleotidpolymorfier i præget gener, der påvirker fostervækst og -udvikling, har vist sig at være forbundet med økonomisk vigtige produktionstræk hos kvæg, får og svin.
Genetisk kortlægning af imprintede gener Rediger
Samtidig som genereringen af de gynogenetiske og androgenetiske embryoner diskuteret ovenfor blev der også genereret musembryoner, der kun indeholdt små regioner, der var afledt fra enten en fædre- eller moderkilde. Dannelsen af en række sådanne uniparental ulykker, der sammen spænder over hele genomet, tillod oprettelsen af et aftrykskort. De regioner, der, når de arves fra en enlig forælder, resulterer i en skelnenbar fænotype, indeholder præget gen. Yderligere forskning viste, at der inden for disse regioner ofte var adskillige præget gener. Cirka 80% af præget gener findes i klynger som disse, kaldet imprintede domæner, hvilket tyder på et niveau af koordineret kontrol. For nylig har genomskærme til identifikation af imprintede gener brugt differentiel ekspression af mRNA’er fra kontrolfostre og parthenogenetiske eller androgenetiske fostre hybridiseret til genekspressionsprofilering af mikroarrays, allespecifik genekspression ved anvendelse af SNP-genotypebestemmelse af mikroarrays, transkriptomsekvensering og i silico-forudsigelsesrør .
Imprintningsmekanismer Rediger
Imprinting er en dynamisk proces. Det skal være muligt at slette og gendanne aftryk gennem hver generation, så gener, der er præget hos en voksen, stadig kan udtrykkes i den voksnes afkom. (For eksempel vil moderens gener, der styrer insulinproduktionen, blive præget i en han, men vil blive udtrykt i et hvilket som helst af de mandlige afkom, der arver disse gener.) Aftrykningen skal derfor være epigenetisk snarere end DNA-sekvensafhængig. I kimlinieceller slettes aftrykket og genoprettes derefter efter individets køn, dvs. i den sæd, der udvikler sig (under spermatogenese), etableres et faderligt aftryk, mens der ved udvikling af oocytter (oogenese) etableres et maternalt aftryk. Denne proces med sletning og omprogrammering er nødvendig, således at kimcellens aftrykningsstatus er relevant for individets køn.I både planter og pattedyr er der to vigtige mekanismer, der er involveret i etableringen af aftrykket; disse er DNA-methylering og histon-modifikationer.
For nylig har en ny undersøgelse foreslået en ny arvelig imprintningsmekanisme hos mennesker, der ville være specifik for placentavæv, og som er uafhængig af DNA-methylering (den vigtigste og klassiske mekanisme til genomisk imprinting). Dette blev observeret hos mennesker, men ikke hos mus, hvilket tyder på udvikling efter den evolutionære divergens hos mennesker og mus ~ 80 Mya. Blandt de hypotetiske forklaringer på dette nye fænomen er der blevet foreslået to mulige mekanismer: enten en histonmodifikation, der giver imprinting på nye placenta-specifikke imprintede loci eller alternativt en rekruttering af DNMT’er til disse loci ved en specifik og ukendt transkriptionsfaktor, der ville udtrykkes under tidlig trofoblastdifferentiering.
RegulationEdit
Grupperingen af imprintede gener inden i klynger giver dem mulighed for at dele fælles regulatoriske elementer, såsom ikke-kodende RNA’er og differentielt methylerede regioner (DMR’er) . Når disse regulatoriske elementer styrer imprinting af et eller flere gener, er de kendt som imprinting control regions (ICR). Ekspressionen af ikke-kodende RNA’er, såsom antisense Igf2r RNA (Air) på musekromosom 17 og KCNQ1OT1 på humant kromosom 11p15.5, har vist sig at være essentiel for imprinting af gener i deres tilsvarende regioner.
Differentierede methylerede regioner er generelt segmenter af DNA rig på cytosin og guaninukleotider, hvor cytosinukleotider er methyleret på den ene kopi, men ikke på den anden. I modsætning til forventet betyder methylering ikke nødvendigvis dæmpning; i stedet afhænger effekten af methylering af regionens standardtilstand.
Funktioner af imprintede gener Rediger
Kontrol af ekspression af specifikke gener ved genomisk imprinting er unik for therianpattedyr (placenta pattedyr og pungdyr) og blomstrende planter. Imprinting af hele kromosomer er rapporteret hos hvidblå (Slægt: Pseudococcus). og en svampemugg (Sciara). Det er også blevet fastslået, at inaktivering af X-kromosom forekommer påtrykt i det ekstra-embryonale væv hos mus og i alle væv i pungdyr, hvor det altid er faderligt X-kromosom, der tavs.
størstedelen af præget gener i pattedyr har vist sig at have roller i kontrollen af embryonal vækst og udvikling, herunder udvikling af moderkagen. Andre præget gener er involveret i postnatal udvikling med roller, der påvirker diende og stofskifte.
Hypoteser om oprindelsen af imprintingEdit
En bredt accepteret hypotese for udviklingen af genomisk imprinting er den “hypotese af forældrekonflikter”. Også kendt som slægtskabsteorien om genomisk imprinting, siger denne hypotese, at uligheden mellem forældrenes genomer på grund af imprinting er et resultat af de forskellige forældres forskellige interesser med hensyn til deres generes evolutionære egnethed. Faderens gener, der koder for aftryk, får større fitness gennem afkomets succes på moderens bekostning. Moderens evolutionære imperativ er ofte at bevare ressourcer til sin egen overlevelse, samtidig med at hun får tilstrækkelig næring til nuværende og efterfølgende kuld. . Følgelig har paternalt udtrykte gener tendens til at være vækstfremmende, mens maternelt udtrykte gener har tendens til at være vækstbegrænsende. Til støtte for denne hypotese er genomisk imprinting blevet fundet i alle placentapattedyr, hvor efterfødsling afkom ressourceforbrug på moderens bekostning er højt; skønt det også er blevet fundet hos ægfugle, hvor der er relativt lidt ressourceoverførsel efter befrugtning og derfor mindre forældrekonflikt. Et lille antal imprintede gener udvikler sig hurtigt under positiv darwinistisk selektion muligvis på grund af antagonistisk co-evolution. Størstedelen af præget gener viser høje niveauer af mikro-syntenskonservering og har gennemgået meget få duplikationer i placentale pattedyrsstammer.
Imidlertid viser vores forståelse af de molekylære mekanismer bag genomisk imprinting, at det er moderens genom, som kontrollerer meget af aftryk af både sine egne og de paternalt afledte gener i zygoten, hvilket gør det vanskeligt at forklare, hvorfor moderens gener villigt vil give afkald på deres dominans til de af paternalt afledte gener i lyset af konflikthypotesen. p>
En anden hypotese, der foreslås, er, at nogle imprintede gener fungerer sammenadaptivt for at forbedre både fosterudvikling og maternel hensyntagen til ernæring og pleje. I det co-udtrykkes en delmængde af paternalt udtrykte gener i både moderkagen og moderens hypothalamus. Dette ville ske ved selektivt tryk fra moder-spædbarns samtilpasning for at forbedre spædbarnsoverlevelse. Faderligt udtrykt 3 (PEG3) er et gen som denne hypotese kan gælde for.
Andre har nærmet sig deres undersøgelse af oprindelsen af genomisk indprægning fra en anden side og hævder, at naturlig selektion fungerer på rollen som epigenetiske mærker som maskiner til homolog kromosomgenkendelse under meiose snarere end på deres rolle i differentieret udtryk. Dette argument er centreret om eksistensen af epigenetiske virkninger på kromosomer, der ikke direkte påvirker genekspression, men afhænger af, hvilken forælder kromosomet stammer fra. Denne gruppe af epigenetiske ændringer, der afhænger af kromosomets oprindelsesforældre (inklusive både dem, der påvirker genekspression og dem, der ikke gør det) kaldes forældrenes oprindelseseffekter og inkluderer fænomener som faderal X-inaktivering i pungdyrene, ikke-tilfældig forældrekromatid fordeling i bregnerne og endda parringstype, der skifter i gær. Denne mangfoldighed i organismer, der viser forældrenes oprindelseseffekter, har fået teoretikere til at placere den evolutionære oprindelse af genomisk imprinting før den sidste fælles forfader til planter og dyr for over en milliard år siden. / p>
Naturlig udvælgelse til genomisk imprinting kræver genetisk variation i en population. En hypotese for oprindelsen af denne genetiske variation siger, at værtsforsvarssystemet, der er ansvarligt for at tavse fremmede DNA-elementer, såsom gener af viral oprindelse, fejlagtigt lyddæmpet gener, hvis dæmning viste sig at være gavnlig for organismen. Der ser ud til at være en overrepræsentation af retrotransponerede gener, det vil sige gener, der indsættes i genomet af vira blandt imprintede gener. Det er også blevet postuleret, at hvis det retrotransponerede gen indsættes tæt på et andet præget gen, kan det bare få dette aftryk.