Inhalanter bruges som misbrugsmedicin af et stort antal mennesker globalt. Disse stoffer findes i adskillige billige og lovligt tilgængelige kommercielle (fortynder, benzin og klæbemidler osv.), Som er bredt tilgængelige i supermarkeder, arbejdspladser og online (Ridenour et al., 2007). I Amerikas Forenede Stater rapporterede ca. 5,2% af teenagere brug af inhalant mindst en gang i deres levetid (Johnston et al., 2014). De flygtige forbindelser kan inhaleres ved forskellige metoder, der kaldes “sniffing”, “snorting”, “huffing” og “bagging”. Indåndingens varighed er typisk et par minutter (10-15 minutter). I løbet af denne periode kan en høj koncentration af opløsningsmidler (over 6000 ppm) imidlertid inhaleres, og denne rutine kan udføres flere gange om dagen (Bowen et al., 2006).
Indånding af opløsningsmidler har skadelige virkninger på hjernen, producerer alvorlige systemiske svækkelser og øger risikoen for selvmord og død (Ridenour et al., 2007). Misbrug af opløsningsmidler kan resultere i neurologiske lidelser, herunder psykiatriske sygdomme som depression, angst, bipolar stemningsforstyrrelse og afhængighed (Ridenour et al., 2007). Den langvarige eksponering for organiske opløsningsmidler kan også producere kronisk encefalopati, som er karakteriseret ved abnormiteter i hjernestrukturer og kognitiv dysfunktion (Ramcharan et al., 2014).
Normalt resulterer kommercielt misbrug af opløsningsmidler i eksponering for adskillige flygtige stoffer, såsom toluen, n-hexan, xylen og benzen. Dette gør det vanskeligt at undersøge de neurotoksiske virkninger af de enkelte bestanddele (Ramcharan et al., 2014). Derfor skal forskere undersøge virkningen af hvert opløsningsmiddel for at afklare deres rolle i hjernedegeneration og neurologisk svækkelse.
Cyclohexan er et flygtigt stof, der har været impliceret i kognitiv forringelse (Bespalov et al., 2003; Lammers et al., 2009). Oprindeligt blev cyclohexan betragtet som en sikker erstatning for benzen og toluen på grund af dets mangel på kræftfremkaldende virkninger og lav toksicitet (Sikkema et al., 1995; Yuasa et al., 1996). Imidlertid er cyclohexan et stærkt lipofilt molekyle, der let kan diffundere gennem neuralt væv og målrette adskillige hjerneområder (figur 1). Virkningen af cyclohexaninhalation på nervesystemet blev først vurderet hos skoarbejdere. Efter en 6-timers eksponering for lave niveauer af dette opløsningsmiddel udvikler forsøgspersoner dæmpet syn (Yasugi et al., 1994), søvnighed, svimmelhed, svaghed i lemmerne, sensoriske forstyrrelser (hypæstesi og paræstesi) og motorisk dysfunktion af medianen, ulnaren og peroneale nerver (Mutti et al., 1982; Yuasa et al., 1996). Frivillige udsat for en moderat koncentration af cyclohexan (250 ppm) rapporterede en højere forekomst af hovedpine, tør hals og verbal hukommelsessvækkelse end forsøgspersoner, der blev udsat for meget lave koncentrationer af forbindelsen (25 ppm; Lammers et al., 2009). I denne undersøgelse af Lammers et al. (2009) svarede cyclohexankoncentrationerne til typiske erhvervsmæssige eksponeringsniveauer. Virkningerne af rekreative doser af cyclohexan (ofte over 6000 ppm) forbliver imidlertid ukendte. Identifikation af den mindste koncentration af cyclohexan, der producerer neural degeneration, vil hjælpe regulatorer med at sætte grænser for koncentrationen af dette opløsningsmiddel i kommercielt tilgængelige produkter.
Figur 1. Adfærdsmæssige og histologiske ændringer observeret efter cyclohexaninhalation hos mennesker og gnavere.
De kliniske træk ved misbrugere af opløsningsmidler inkluderer motorisk svækkelse, eufori, ophidselse, ataksi og depression. Opløsningsmidler såsom toluen og trichlorethylen (TCE) udviser bifasisk dosis-responskurver, der er kendetegnet ved motorisk excitation ved lave eksponeringsniveauer, og motorisk svækkelse, sedation og anæstesi ved høje eksponeringsniveauer (Bowen et al., 2006). Interessant er en lignende bifasisk dosisresponseffekt blevet beskrevet hos mus udsat for cyclohexan og er forbundet med neurohistologiske ændringer (Campos-Ordonez et al., 2015). Desuden producerer disse flygtige opløsningsmidler dramatiske strukturelle ændringer i hjernen, herunder atrofi i hjernebarken, hvidt stof, corpus callosum, hippocampus, hjernestamme, lillehjernen, basalganglier, røde kerner og substantia nigra (Fan et al., 2014; Ramcharan et al., 2014). Eksperimentelle modeller af toluen, 1-brompropan, TCE og dichlormethaneksponering har afsløret tilstedeværelsen af astrocytreaktivitet og et mikroglial respons i hippocampus, lillehjernen og hjernebarken. Det astrogliale respons på hjernens fornærmelser er kendetegnet ved øget celleproliferation, hypertrofi og øget ekspression af glialfibrillært surt protein (GFAP; Gonzalez-Perez et al., 2015).Til sammenligning er mikroglialresponsen karakteriseret ved dramatiske morfologiske ændringer, der inkluderer en overgang til en amoeboid morfologi og en reduktion i cellulære processer (Gonzalez-Perez et al., 2012).
Cyclohexan i koncentrationer, der er typiske for dem brugt af rekreative stofbrugere (9000 ppm) inducerer også en gliacellereaktion i hippocampus (Campos-Ordonez et al., 2015). Astrocyt- og mikroglialresponserne kan have dobbelt og modsatrettede virkninger på CNS. Disse celler kan være neurobeskyttende, fordi de udskiller flere neurotrofiske faktorer og fjerner toksiner (Gonzalez-Perez et al., 2015). Disse celler kan imidlertid også udøve en neurotoksisk virkning, fordi de udskiller inflammatoriske cytokiner og producerer nitrogenoxid og andre reaktive iltarter (ROS), der fører til neuronal skade og celledød (Gonzalez-Perez et al., 2012).
De molekylære mekanismer, der ligger til grund for de cytoarkitektoniske ændringer i opløsningsmiddelbrugernes hjerne, er uklare. Imidlertid fandt en nylig undersøgelse, at cyclohexan fremmer overekspression af AP-endonuklease 1 (APE1) i hippocampus. Dette protein aktiverer den cellulære respons på oxidativ stress og regulerer transkriptionen af gener involveret i neuronal overlevelse og DNA-reparation (Campos-Ordonez et al., 2015). Dette antyder, at cyclohexan forstyrrer redoxbalancen i celler og påvirker vævets evne til at afgifte ROS. Akkumuleringen af ROS forårsager cellulær dysfunktion ved at beskadige membraner, lipider, proteiner, mitokondrier og DNA. Imidlertid er der behov for yderligere undersøgelser for at afklare ROS’s rolle i cyclohexan-induceret neurodegeneration.
Den voksende anvendelse af cyclohexan som en relativt sikker erstatning for benzen eller toluen i et utal af kommercielle produkter, herunder elektroniske cigaretter, nødvendiggør en bedre forståelse af de biologiske virkninger af dette opløsningsmiddel. Indsigt i de cellulære og molekylære mekanismer for neural degeneration induceret af cyclohexan hjælper med at minimere den potentielle risiko forbundet med forsætlig eller utilsigtet inhalation af denne flygtige forbindelse.
Forfatterbidrag
TC: Arbejde undfangelse og manuskriptskrivning. OG: Arbejdsopfattelse, manuskriptskrivning og finansiering.
Erklæring om interessekonflikt
Forfatterne erklærer, at forskningen blev udført i fravær af nogen kommercielle eller økonomiske forhold, der kunne opfattes som en potentiel interessekonflikt.
Anerkendelser
Vi vil gerne takke Red Tematica Neuro-Biopsicologia Básica y Aplicada (CONACYT 251132) for støtten.