De fleste tilfælde af Rett syndrom er forårsaget af en ændring (også kaldet en mutation) i et enkelt gen. I 1999 opdagede NICHD-understøttede forskere, at de fleste klassiske Rett-syndromstilfælde er forårsaget af en mutation i det methylcytosinbindende protein 2 (MECP2) -gen. MECP2-genet er placeret på X-kromosomet. Mellem 90% og 95% af pigerne med Rett-syndrom har en mutation i MECP2-genet.1,2,3 Blandt familier med et barn, der er ramt af Rett-syndrom, er chancen for at få et andet barn med syndromet meget lav.4
Otte mutationer i MECP2 genet repræsenterer de mest udbredte årsager til Rett syndrom. Udviklingen og sværhedsgraden af Rett syndroms symptomer afhænger af placeringen og typen af mutationen på MECP2-genet.5
MECP2-genet fremstiller et protein, der er nødvendigt for udviklingen af nervesystemet, især hjernen . Mutationen får genet til enten at lave utilstrækkelige mængder af dette protein eller til at fremstille et beskadiget protein, som kroppen ikke kan bruge. I begge tilfælde, hvis der ikke er nok af det fungerende protein til, at hjernen kan udvikle sig normalt, udvikler Rett syndrom sig.
Forskere forsøger stadig at forstå nøjagtigt, hvordan hjernen bruger dette protein, kaldet MeCP2, og hvordan problemer med dette protein forårsager de typiske træk ved Rett syndrom.
Mutationer på to andre gener kan forårsage nogle af de atypiske varianter af Rett syndrom: Medfødt Rett syndrom (Rolando variant) er forbundet med mutationer af FOXG1 genet og CDKL5-mutationer er forbundet med den tidlige debut, eller Hanefeld, variant.6,7 Hannerne, der er ramt af denne type mutationer, kan overleve barndom. Hannerne kan også have en duplikering af et normalt MECP2-gen og overleve, men er hårdt ramt. For meget MeCP2-protein er lige så dårligt for udviklingen som for lidt.
Overføres Rett syndrom fra en generation til den næste?
I næsten alle tilfælde er den genetiske ændring, der forårsager Rett syndrom er spontan, hvilket betyder, at det sker tilfældigt. Sådanne tilfældige mutationer arves normalt ikke eller overføres fra generation til generation. I en meget lille procentdel af familierne arves Rett-mutationer og videreføres af kvindelige bærere.2,8
Hvorfor har for det meste kvinder og så få drenge Rett-syndrom?
To typer kromosomer bestemmer kønnet på et embryo: X- og Y-kromosomerne. Piger har to X-kromosomer, og drenge har et X- og et Y-kromosom.
Fordi det muterede gen, der forårsager Rett syndrom, er placeret på X-kromosomet, har kvinder dobbelt så mange muligheder for at udvikle en mutation i en af deres X-kromosomer. Kvinder med Rett syndrom har normalt et muteret X-kromosom og et normalt X-kromosom. Kun et X-kromosom i en given celle forbliver aktiv gennem hele livet, og celler bestemmer tilfældigt, hvilket X-kromosom der forbliver aktiv. Hvis cellerne har et aktivt muteret gen oftere end det normale gen, vil symptomerne på Rett syndrom være mere alvorlige. Denne tilfældige proces tillader de fleste kvinder med Rett-syndrom at overleve barndom.
Fordi de fleste drenge kun har et X-kromosom, når dette gen muteres til at forårsage Rett-syndrom, bliver de skadelige virkninger ikke blødgjort ved tilstedeværelsen af et sekund , normalt X-kromosom. Som et resultat er mange mænd med Rett-syndrom dødfødte eller lever ikke tidligere barndom.6,9
Nogle drenge med Rett-syndrom lever dog tidligere i barndommen, sandsynligvis af en af tre grunde:
- Mosaik (udtales moh-ZEY-uh-siz-uhm), en tilstand, hvor individuelle celler inden for den samme person har en anden genetisk sammensætning. Dette betyder, at nogle af X-kromosomgenene i en drengs krop har Rett-mutationen, og nogle gener ikke har mutationen. Når en lavere procentdel af generne har Rett-syndrom-mutationen, er symptomerne ikke så alvorlige.
- En dreng kan have to X-kromosomer og et Y-kromosom (Klinefelter syndrom). Kun et X-kromosom vil være aktiv i hver celle, så hvis en X bærer en mutation i MECP2, afhænger sværhedsgraden af symptomer af, hvordan mange celler har, at mutanten X er aktiv i kroppen.
- Den genetiske mutation er mindre alvorlig end for andre former for Rett syndrom-mutationer.9
Kopiering af MECP2-genet kan forekomme hos drenge og påvirker den intellektuelle og fysiske funktion.