Lamotrigin genudfordring efter hududslæt. En kombineret undersøgelse af åbne sager og en metaanalyse | Revista de Psiquiatría y Salud Mental (engelsk udgave)

Introduktion

Lamotrigin er en gyldig mulighed for behandling af bipolar lidelse.1 Patienter med bipolar lidelse bruger næsten 40% af deres liv i en depressiv fase, og de vigtigste effekter af lamotrigin ligger i dets forebyggelse af bipolar depression.2 Andre fordele ved lamotrigin inkluderer dens gode tolerance, gunstige kognitive profil og patientoverholdelse.3 Denne profil er især nyttig til bipolare patienter i betragtning af deres lave overholdelseshastighed.4 Imidlertid har brugen af den været begrænset på grund af risikoen for potentielt alvorlige dermatologiske reaktioner, hovedsageligt Stevens – Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse.5 De kendte risikofaktorer for denne type reaktion inkluderer hurtig dosisforøgelse, samtidig anvendelse af valproinsyre, tidligere udslæt i forbindelse med antikonvulsiva, kvindelig og yngre end 13 år.6,7 Når den introduceres med standard gradvis stigning i n dosering er antallet af alvorlige hudreaktioner med lamotrigin faldende fra 1% til 0,1-0,01%. 8 Hastigheden af godartede hudreaktioner har dog ikke ændret sig og forbliver mellem 8% og 11% .9 Udseendet af en godartet hud udslæt er et problem for klinikere, der har få terapeutiske alternativer til rådighed, der er effektive med bipolar depression. For at undgå denne bivirkning er der identificeret en række forholdsregler for patienter, der starter deres behandling med lamotrigin, 10 uden at have været i stand til at reducere udseendeshastigheden, som vist i en nylig randomiseret undersøgelse.11 Genindsættelse af lamotriginbehandling med en langsommere dosistitrering er en strategi, der sædvanligvis bruges, når der vises et udslæt. Dette begynder normalt med 5 mg / dag, så længe dets anvendelse er klinisk berettiget. Der er dog ingen store undersøgelser, der har identificeret specifikke og pålidelige markører, som gør det muligt at forudsige denne strategis fiasko eller succes på forhånd. I den nuværende undersøgelse blev nogle markører detaljeret, der forudsiger bivirkninger ved genindføring af lamotriginbehandling efter udslæt. Dette blev opnået gennem en undersøgelse af åbne sager og en gennemgang af eksisterende litteratur.

MethodCase series

Efter en udvaskningsperiode på 5 halveringstider med tidligere psykotrop medicin taget af deltageren blev lamotriginbehandling påbegyndt for at vurdere dens effektivitet og tolerabilitet ved behandling af type I og II bipolar lidelse. Deltagerne var i alderen 18 til 57 år og overholdt DSM-IV-kriterierne for type I og II bipolar lidelse. Derudover var de i en depressiv eller blandet fase af deres lidelse. Forstyrrelsen blev bekræftet ved hjælp af DSM-IV klinisk interview. Patienter havde en værdi ≥20 på Hamilton Rating Scale for Depression (17 items) 12 og en værdi ≤12 på Young Mania Rating Scale.13 Eksklusionskriterier inkluderede at have en anden akse I diagnose, tilstedeværelse af en større depressiv episode, der varede 12 måneder, stofbrug eller afhængighedsforstyrrelse (DSM-IV) (undtagen nikotin) eller en anden klinisk signifikant medicinsk sygdom. Undersøgelsen blev godkendt af det lokale etiske udvalg og udført i overensstemmelse med standarderne for god klinisk praksis. Der blev opnået informeret samtykke fra hvert individ før hans eller hendes optagelse i undersøgelsen.

Indtagelse af benzodiazepiner var ikke tilladt under udvaskningsperioden. Patienter med bipolar lidelse, der udviklede udslæt inden for 4 måneder efter påbegyndelse af behandling med lamotrigin, blev identificeret prospektivt i løbet af 2010 på en ambulant psykiatrisk afdeling. For at vurdere udslætets intensitet blev der anvendt en 5-punkts skala baseret på intensiteten og placeringen af udbruddet (tabel 1). 14

I fig. 1 er der nogle eksempler på udslætslæsioner i henhold til deres sværhedsgrad.I begge tilfælde blev sværhedsgraden af udbruddet kontrasteret med den potentielle fordel ved lamotrigin. Informeret samtykke blev opnået fra hver af de patienter, der blev anset for passende til genindføring af lamotrigin. Tilfælde af læsioner af grad 3-5 blev ekskluderet på grund af muligheden for at udvikle Stevens – Johnsons syndrom eller epidermal nekrolyse. I tilfælde af godartede læsioner (grad 1) blev der forsøgt at forbedre udslæt ved at reducere lamotrigindosis. Hvis der ikke var nogen forbedring, blev lægemidlet afbrudt, og muligheden for at genoptage behandlingen senere blev foreslået. Mindst 2 uger skulle gå, efter forbedringen af udslæt, før man kunne forsøge at genoptage behandlingen. På dette tidspunkt begyndte behandlingen med en lamotrigindosis på 5 mg dagligt eller 5 mg hver anden dag til patienter med samtidig behandling med valproinsyre. Den daglige dosis blev øget med 5 mg hver anden uge, indtil en dosis på 25 mg / dag blev nået, på hvilket tidspunkt titrering fortsatte i henhold til producentens anvisninger.15 En patient fulgte ikke genoprettelsesplanen korrekt (titrering hurtigere end instrueret) ikke desto mindre blev denne patient medtaget i analysen. For at analysere forbedring med lamotrigin blev skalaen for klinisk global Impression-Improvement (CGI-I) brugt.16

Gennemgang af litteratur om lamotrigin rechallenge-undersøgelser eller forsøg

En søgning på Medline blev udført ved hjælp af nøgleordene “lamotrigin” og “udslæt” (n = 240). Sammendragene blev gennemgået for at identificere de studier, hvor lamotrigin blev genindført efter udslæt, ved hjælp af en langsommere dosistitrering end i begyndelsen plan (n = 8). Derudover blev referencerne i de angivne studier gennemgået (n = 4). Data ekstraheret fra de nævnte publikationer blev evalueret, og udbruddene blev klassificeret i henhold til skalaen i tabel 1. Data opnået fra denne litteraturoversigt blev kombineret med den aktuelle sagserie til dannelse af en metaanalyse. En post hoc-analyse blev udført for at vurdere, om risikoen for udslæt ved genindførelse af behandling med lamotrigin efter et udbrud var forbundet med sværhedsgraden af udbruddet eller med intervallet mellem det oprindelige udbrud og genudfordringen.

ResultsCase series

Af de 80 patienter, der blev behandlet med lamotrigin til type I eller II bipolar lidelse, udviklede 15 (18,75%) hududslæt inden for de to måneder efter behandlingen; 10 af disse patienter gennemgik en lamotrigin genudfordring. Genudfordringen præsenterede ugunstige resultater hos 2 patienter: 1 udviklede et alvorligt grad 4 udslæt og den anden udviklede et skællende grad 3 udslæt. Ingen patienter udviklede Stevens – Johnson syndrom eller epidermal nekrolyse under indledende behandling eller lamotrigin genudfordring (tabel 2).

De 5 patienter, der ikke gennemgik en gentagelse af lamotrigin, kom sig spontant ind efter udslæt, efter at deres dosis var reduceret (n = 1), efter at de blev skiftet til et andet lægemiddel (n = 2) eller efter at de nægtede at fortsætte behandling (n = 1). Udslætets sværhedsgrad hos patienter, der gennemgik genudfordringen, svingede mellem grad 1 og 2 (gennemsnit = 1,75). De 2 patienter, der gennemgik genudfordring med ugunstige resultater, havde udslæt af grad 3. Desuden præsenterede de efter genudfordringen igen potentielt alvorlige blærende hududslæt på ryg og ansigt ud over feber, eosinofili og slimhinder i mundhulen, som aftog efter behandling med kortikosteroid og ophør med lamotrigin. Af de patienter, der gennemgik genudfordring, rapporterede 37,5% forbedring bagefter. Disse patienter opnåede også resultater på 1 og 2 (forbedring og meget forbedring) i forhold til baseline efter lamotrigin-genudfordring i metaanalysen.

Vi genvundet 69 tilfælde ekstraheret fra de 12 publikationer, hvor en lamotrigin-genudfordring blev udført efter udslæt (tabel 3). 17-22

I 18% af tilfældene optrådte en hudreaktion, efter at behandlingen var genindført. Afbrydelse løste disse reaktioner, men der blev ikke rapporteret om alvorlige reaktioner af grad 4 eller 5, der tyder på Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse. Størstedelen var retrospektive eller potentielle tilfælde, mens 4 af dem var single-case studier. 19,21,23,24 I 30% af tilfældene blev lamotrigin genindført i en dosis højere end 5 mg / dag på grund af oprindeligt høje værdier i startdoser på mere end 200 mg / dag i den første uge. Frekvensen af positive resultater i disse tilfælde afveg ikke fra den, der blev fundet ved genudfordring med 5 mg / dag (henholdsvis 83% vs 89%). Forholdet mellem risikoen for udslæt under genudfordring og ventetidsintervallet såvel som mellem risikoen og den indledende alvorlige udslæt blev undersøgt med en post hoc-analyse. Dette omfattede tidligere offentliggjorte tilfælde, der var egnede til analysen, opnået fra litteraturoversigten (n = 26 for sværhedsgrad, n = 48 for interval). Frekvensen af positive resultater for genudfordring efter et godartet udslæt (grad 1) var 100%. For grad 2 og 3 udslæt var tilbagefaldshastigheden lig med hinanden (henholdsvis 31,25% og 33,3%). Et indledende grad 3-udslæt havde en tilbagefaldsrate på 66,7% (tabel 4).

De to aktuelle tilfælde, der gennemgik genudfordring efter en grad 3-udslæt, viste ingen gunstig udvikling. I stedet for optrådte der et mere alvorligt udslæt med blærer på ryggen, ansigtet og i mundhulen, som aftog, efter at de 2 patienter ophørte med behandlingen.

Med hensyn til sammenhængen mellem udslæt ved tilbagefald og intervallet mellem seponering af behandlingen og genindførelse af lamotriginbehandling viste resultaterne, at jo kortere interval, jo større er risikoen for tilbagefald (fig. 2).Denne effekt blev især signifikant, når lamotrigin blev genindført på mindre end 2 uger sammenlignet med genindsættelse efter 4 uger (46% versus 2%, P = .001) (tabel 5).

Diskussion

Resultaterne af denne undersøgelse understøttede ideen om at titrere lamotrigin-genudfordring efter et udslæt ved hjælp af lavere doser. I tilfælde af hudreaktioner af grad 1 kunne den sidste dosis reduceres med 25–50 mg med overvågning, indtil udslættet aftog. Derefter kunne titrering fortsætte med stigende doser, indtil klinisk stabilisering var nået. Hvis udslættet ikke aftog, kunne du afbryde lamotrigin og gentage doseringen i et langsommere tempo efter et interval på 4-6 uger uden at der opstår hududslæt. I tilfælde af hududslæt af klasse 2 kan du følge den tidligere plan med større forholdsregler vedrørende vedvarende hudreaktion. Ved mere alvorlige udslæt (f.eks. Grad 3 eller 4) anbefales gentagelse ikke, som det blev påvist i tilfældene med de 2 patienter i denne undersøgelse med dårlig udvikling. Post hoc-analyser antydede, at ventetid 4-6 uger efter forbedring af udslæt, før genoptagelse af lamotriginbehandling, er en mulighed, der giver mere sikkerhed sammenlignet med mindre konservative rapporter.10 Hvis det er nødvendigt at fortsætte med lamotriginbehandling på trods af udslætets vedholdenhed, kunne vælge at kombinere lamotrigin med riluzole23 eller med valproat.19,25 Riluzole og lamotrigin hæmmer glutamat ved at blokere natriumkanaler. Førstnævnte er blevet undersøgt i resistent depression og som erstatning for lamotrigin efter et alvorligt udslæt. Kombinationen af lamotrigin og en enzymhæmmer gør det muligt at reducere lamotriginniveauerne, samtidig med at dets terapeutiske effektivitet bevares. Et andet alternativ, der kunne bruges, før lamotrigin seponeres i tilfælde af udslæt, er at konsultere en hudlæge med erfaring i denne type udbrud efter et rimeligt interval på 48–72 timer. Men hvis konsultationen forsinkes endnu mere, risikerer patienten at forværre udslætslæsionerne. På dette tidspunkt anbefales det, at patienten anvender de andre alternativer, som f.eks. Genoptagelse af behandlingen med en lavere dosis eller afbrydelse af behandlingen og genoptagelse den 2-4 uger senere. Med hensyn til behandling af udslæt med kortikosteroider kan de forværre den depressive eller blandede tilstand af bipolar lidelse, hvilket gør det tilrådeligt at undgå dem så meget som muligt.26

Etiske oplysninger

Beskyttelse af mennesker og dyr. Forfatterne erklærer, at de procedurer, der følges, er i overensstemmelse med de etiske standarder fra det ansvarlige eksperimentkomité og er i overensstemmelse med World Medical Association og Helsinki-erklæringen. Forfatterne erklærer, at de har fulgt protokollerne fra deres arbejdscenter vedrørende offentliggørelse af patientdata, og at alle patienter, der er inkluderet i undersøgelsen, har modtaget tilstrækkelig information og givet deres informerede skriftlige samtykke til at deltage i undersøgelsen. Ret til fortrolighed og informeret samtykke. Forfatterne erklærer, at der ikke vises nogen patientdata i denne artikel.

Interessekonflikt

Forfatterne har ingen interessekonflikt at erklære.