Wilson i 2003
Wilsons skuespilkarriere begyndte med hovedrollen i kortfilmen Bottle Rocket i 1994, som blev co-skrevet af hans ældre bror Owen og instruktør Wes Anderson. Den blev omgjort som en spillefilm i 1996. Efter at have flyttet til Hollywood med sine to brødre blev han kastet overfor Calista Flockhart i Telling Lies in America og spillede op i como i filmen inden for filmen af Scream 2, begge i 1997. Wilson filmede back-to-back romantiske film i 1998 , overfor Drew Barrymore, Best Men, om en gruppe venner, der trækker et heist på vej til et bryllup, og Home Fries, der handler om to brødre, der er interesseret i den samme kvinde af forskellige årsager. Han spillede lægerens beau af en skolelærer i Rushmore (også udgivet i 1998) også instrueret af Anderson og medskrevet af hans bror Owen.
I 1999 blev Blue Streak udgivet med Wilson som detektiv Carlson. senere medvirkede overfor Reese Witherspoon i 2001-komedien Legally Blonde. Det blev efterfulgt af Old School og The Royal Tenenbaums. Wilson havde også en rolle i That “70s Show, da Michael Kelsos ældre bror Casey Kelso optrådte sporadisk fra 2002 til 2005.
I 2006 medvirkede Wilson i Idiocracy, en dystopisk komedie instrueret af Mike Judge. Wilson portrætterede en almindelig servicemand valgt til et kryogenikprojekt. Han vågner op efter hundreder af år i et Amerika, der er betydeligt mindre intelligent.
I begyndelsen af 2007 spillede Wilson overfor Kate Beckinsale i thrilleren Vacancy. I juli 2007 arbejdede han på Henry Poole er her i La Mirada, Californien, der blev udgivet i 2008. Han medvirkede også i Blonde Ambition, der betragtes som en strålende og kultfilm for sin skrivning og de typer referencer, den indeholder. Han medvirkede i filmen Tenure i 2009. I 2010 optrådte han i film Death at a Funeral and Middle Men. Fra 2011 til 2013 medvirkede han i HBO-tv-serien Oplyst.
Wilson og bror Owen har været med til at skrive en biografi fra Wright Brothers, hvor de også planlægger at spille.