Udtrykket mastcelle-aktiveringssygdom (MCAD) betegner en samling af lidelser karakteriseret ved (1) ophobning af patologiske mastceller i potentielt ethvert eller alle organer og væv og / eller (2) afvigende frigivelse af variable undergrupper af mastcelleformidlere. Der er foreslået en klassifikation, der skelner mellem forskellige typer og underklasser af MCAD (tabel 1). Den traditionelt anerkendte underklasse kaldet systemisk mastocytose (SM) inkluderer lidelser karakteriseret ved visse patologiske immunhistokemiske og mutationsfund (WHO-kriterierne; tabel 2;), som er opdelt i flere undertyper (tabel 1). På den anden side præsenterer mastcelle-aktiveringssyndrom (MCAS) et komplekst klinisk billede af flere mastcelle-mediator-inducerede symptomer, manglende opfyldelse af WHO-kriterierne for diagnose af SM og udelukkelse af relevante differentierede diagnoser. Symptomer observeret hos patienter med MCAS er ringe, hvis nogen, forskellige fra dem, der ses hos patienter med SM. Patienter præsenterer variable og ofte svingende mønstre af symptomer (tabel 3;), som afhænger af vævsresponserne på mastcelleformidlere frigivet både spontant og som reaktion på udløsende stimuli.
En sjælden variant af MCAD er mastcelle leukæmi (MCL; tabel 1). Denne aggressive mastcelle-neoplasma er defineret af øget antal mastceller i knoglemarvsudstrygninger (≥20%) og ved cirkulerende mastceller (gennemgået i). Patienter lider typisk af hurtigt progressiv organopati, der involverer lever, knoglemarv og andre organer. Knoglemarven viser typisk en diffus, tæt infiltration med mastceller. I typisk MCL tegner mastceller sig for mere end 10% af blodleukocytter. I en mindre gruppe af patienter forekommer pancytopeni, og mastceller tegner sig for mindre end 10% (aleukemisk variant af MCL). Prognosen i MCL er dårlig. De fleste patienter overlever mindre end 1 år og reagerer dårligt på cytoreduktive lægemidler eller kemoterapi.
Mastcelleaktiveringssygdom har generelt længe været anset for at være sjælden. Men selvom SM og MCL som defineret af WHO-kriterierne virkelig er sjældne, tyder nylige fund på, at MCAS er en ret almindelig lidelse. Bevis er blevet præsenteret for en kausal involvering af patologisk aktive mastceller ikke kun i patogenesen af SM og MCAS, men også i etiologien af idiopatisk anafylaksi, interstitiel cystitis, nogle undergrupper af fibromyalgi og nogle undergrupper af irritabel tarmsyndrom.
Patogenese
Mutationer i kinaser (især i tyrosinkinase-sæt) og i enzymer og receptorer (JAK2, PDGFRa, RASGRP4, Src-kinaser, c-Cbl-kodet E3-ligase, histamin H4-receptor) som er afgørende involveret i reguleringen af mastcelleaktivitet, er blevet identificeret som nødvendige for at etablere en klonal mastcellepopulation, men andre abnormiteter, der endnu ikke er bestemt, skal tilføjes til udvikling af en klinisk symptomatisk sygdom (; yderligere referencer deri). Observationerne om, at den samme KIT-mutation (f.eks. D816V) kan associeres med både god prognose såvel som progression til avanceret sygdom, og at D816V-mutationen også er blevet påvist hos raske forsøgspersoner fremhæver den potentielle rolle, som andre faktorer spiller i bestemmelse af progression / resultat. af sygdommen. Nylige fund tyder på, at de immunhistokemiske og morfologiske ændringer, som udgør WHO-kriterierne for SM (dannelse af mastcelleklynger; spindelformet morfologi af mastceller; ekspression af CD25 på mastceller; tabel 2) er årsagssammenhængende med og specifikke for forekomsten af en mutation i codon 816 af tyrosinkinase Kit i de berørte mastceller. Et andet aspekt, der begrænser den diagnostiske værdi af denne mutation, er at Kit-mutanten D816V under SM-progression kan forsvinde (; egen upubliceret observation). Samlet set antyder de nylige genetiske fund, at de klinisk forskellige undertyper af MCAD (omfattende SM, MCL og MCAS) bør betragtes mere nøjagtigt som forskellige præsentationer af en fælles generisk rodproces med mastcellsdysfunktion end som forskellige sygdomme.
Klinisk diagnostik
MCAD mistænkes først af kliniske grunde baseret på anerkendelse af kompatible mastcellemediatorrelaterede symptomer og i nogle tilfælde identifikation af typiske hudlæsioner. Den kliniske præsentation af MCAD er meget forskelligartet, da der på grund af både den udbredte distribution af mastceller og den store heterogenitet af afvigende mediatorekspressionsmønstre kan forekomme i stort set alle organer og væv (tabel 3). Desuden forekommer symptomerne ofte tidsmæssigt forskudt, vokser og aftager gennem år til årtier. Symptomer manifesterer sig ofte oprindeligt i ungdomsårene eller endda i barndommen eller i barndommen, men anerkendes kun i eftertid som MCAD-relaterede. Kliniske træk og kurser varierer meget og spænder fra meget indolent med normal forventet levetid til meget aggressiv med reduceret overlevelsestid. Fysisk undersøgelse bør omfatte inspektion for et stort udvalg af typer af hudlæsioner, test for dermatografi (Dariers tegn) og palpering for hepatosplenomegali og lymfadenopati. En diagnostisk algoritme er vist i figur 1. Anerkendelse af et mastcelle-mediatorfrigivelsessyndrom dvs. et mønster af symptomer forårsaget af ureguleret øget frigivelse af mediatorer fra mastceller, kan hjælpes ved hjælp af en valideret tjekliste, der viser de klagekomplekser, der skal overvejes. Ud over påvisning af den karakteristiske kliniske konstellation af fund skal den undersøges, om niveauerne af mastcellespecifikke mediatorer tryptase, histamin og heparin er forhøjet i blodet, om udskillelsen af histaminmetabolitten methylhistamin i urinen øges, og om mastcelleaktivitetsrelateret eosinofili, basofili eller monocytose i blodet kan observeres Andre nyttige markører, der er ret specifikke for mastceller, inkluderer serumchromograni n A (i fravær af hjerte- og nyresvigt, neuroendokrin cancer og anvendelse af protonpumpehæmmere) og serum- og urinleukotrien- og prostaglandin-isoformer (f.eks. leukotrien E4, prostaglandin D2 og prostaglandin 9a, 11βPGF2). Sammen med en karakteristisk klinisk præsentation kan unormale markører være af diagnostisk, terapeutisk og prognostisk relevans. Det forbliver imidlertid uklar, om demonstration af en forhøjelse af mastcelle-aktivitetsmarkører er absolut nødvendig til diagnose af MCAD, fordi (1) mange tilstande (f.eks. Nedbrydende enzymer, kompleksdannende molekyler, vævs-pH) kan dæmpe eller hindre spild af eksocytiserede mediatorer fra væv i blodet, (2) kan kun en håndfuld af de mere end 60 frigivelige mastcelleformidlere påvises ved rutinemæssige kommercielle teknikker, og (3) mediatorfrigivelsessyndrom kan skyldes en amplifikationskaskade af basophil, eosinophil og generelt leukocytaktivering induceret ved frigørelse af kun nogle få mastcelleformidlere, som igen muligvis ikke kan detekteres ved hjælp af nuværende teknikker.
Diagnostisk algoritme.
Når relevante differentierede diagnoser af en mastcelleaktiveringssygdom (tabel 4), som kan præsentere mastcellemediator -inducerede symptomer ved aktivering af normale mastceller (f.eks. allergi) eller som følge af ikke-mastcellespecifik ekspression af mediatorer (f.eks. neuroendokrin kræft) er udelukket, årsagen til mastcelle-mediatorfrigivelsessyndromet skal ligge i ukontrolleret stigning i aktivitet af patologisk ændrede mastceller. Patienter med de fleste typer MCAD nyder ofte oprindeligt symptomfrie intervaller afbrudt mellem symptomatiske perioder. Over tid forkortes symptomfrie intervaller, og til sidst bliver symptomerne kroniske med intensitet, der svinger, men med en samlet tendens mod støt stigende intensitet. Efter de foreslåede reviderede diagnostiske kriterier (tabel 2;) diagnosticeres MCAD, hvis enten begge hovedkriterier eller et hovedkriterium og mindst et mindre kriterium er opfyldt. Efter klinisk diagnose anbefales en knoglemarvsbiopsi normalt, fordi det på baggrund af aktuelle oplysninger ikke kan forudsiges, om de genetiske ændringer, der inducerer patologisk mastcelleaktivitet i berørte mastceller, ikke også har induceret forstyrrelser i hæmatopoietiske ikke-mastcellelinier. SM på grund af codon 816-mutationer har vist sig at være associeret med myeloid neoplasmer (og, mindre hyppigt, med B-celle-neoplasmer) ofte nok til at berettige rutinemæssig marvbiopsi, når SM mistænkes (fx serumtryptasehøjde i henhold til WHO-kriterierne, hyppig uprovokerede anafylaktoide hændelser). Hyppigheden af opdagelse af associerede hæmatologiske neoplasmer på marvbiopsi på tidspunktet for diagnosen af MCAS er fortsat uklar, men efter vores erfaring ser det ud til at være meget lav. Imidlertid er et biprodukt af marvbiopsi, at immunhistokemisk analyse af prøven kan tillade klassificering af mastcelle-aktiveringssygdommen som SM defineret af WHO-kriterierne eller som MCAS (tabel 2).I denne sammenhæng skal det overvejes, at en enkelt marvbiopsi på grund af den typisk ujævn fordeling af mastcelleinfiltration i knoglerne ikke finder systemisk mastocytose i marven ca. en sjettedel af tiden.
Et aggressivt forløb af MCAD er karakteriseret og defineret af organopati forårsaget af patologisk infiltration af forskellige organer af neoplastiske mastceller, der inducerer en svækkelse af organfunktion. Organopati på grund af mastcelleinfiltration er indikeret ved fund kaldet C-fund: (1) signifikant cytopeni; (2) hepatomegali med nedsat leverfunktion på grund af mastcelleinfiltration, ofte med ascites; (3) splenomegali med hypersplenisme; (4) malabsorption med hypoalbuminæmi og vægttab; (5) livstruende svækkelse af organfunktionen i andre organsystemer (6) osteolyse og / eller svær osteoporose med patologiske frakturer. Urticaria pigmentosa-lignende hudlæsioner er normalt fraværende. I modsætning til MCL viser knoglemarvsudstrygning færre end 20% mastceller (gennemgået i). Mastcelleinfiltration med organomegali, men uden dysorganfunktion i enden (hepatomegali, splenomegali, lymfadenopati, knoglemarvsændringer) er et B-fund og kan forekomme i en subvariant af SM (ulmende SM) med høj mastcellebyrde.
Behandling af mastcelleaktiveringssygdomme
Hjørnestenen i terapien er undgåelse af identificerbare udløsere til mastcellens degranulering, såsom gift af dyr, ekstreme temperaturer, mekanisk irritation, alkohol eller medicin (f.eks. Aspirin, radiokontrastmidler visse anæstesimidler). Individuelle patienter kan have variable tolerancemønstre og undgåelseslister, men det er heller ikke ualmindeligt, at der ikke er nogen identificerbare, pålidelige udløsere.
Lægemiddelbehandling af MCAD-patienter er meget individualiseret. Kurative terapier er ikke tilgængelige, og hver MCAD-patient skal behandles i overensstemmelse med hans symptomer og komplikationer. Uanset den specifikke kliniske præsentation af MCAD består evidensbaseret terapi af trigger-undgåelse, antihistaminer og mastcellemembranstabiliserende forbindelser (grundlæggende terapi, tabel 5) suppleret efter behov med medicin, der er målrettet mod individuelle mastcellemediatorinducerede symptomer eller komplikationer ( symptomatisk terapi, tabel 5). De første antydninger om succes med en given terapi ses normalt inden for 4 uger, når den passende dosering er opnået. Flere samtidige ændringer i medicinregimet frarådes, da sådan kan forvirre identifikation af den specifikke terapi, der er ansvarlig for en given forbedring (eller forringelse). Ineffektive eller skadelige stoffer skal stoppes straks. Hvis symptomerne er resistente over for terapi, kan behandling med prednison, ciclosporin (cyclosporin A), methotrexat med lav dosis eller azathioprin overvejes som et næste terapeutisk skridt mod reduktion af mastcelleaktivitet og derved nedsat mediatorfrigivelse. For nylig har anti-IgE-behandling med det humaniserede murine monoklonale antistof omalizumab lindret symptomer på høj intensitet af MCAD. Da behandling med omalizumab har en acceptabel risiko-nytteprofil, bør det overvejes i tilfælde af MCAD-resistent over for evidensbaseret behandling. For nylig er molekylær målrettet terapi med tyrosinkinasehæmmere såsom imatinibmesylat, dasatinib og midostaurin blevet undersøgt. Som med alle lægemidler, der anvendes til behandling af MCAD, synes deres terapeutiske succes at være stærkt afhængig af den enkelte patient. I formelle studier med SM-patienter, skønt kinasehæmmere reducerede mastcellebelastningen som afspejlet af histologisk normalisering i knoglemarv og forbedrede laboratoriesurrogatmarkører, opnåedes i bedste fald kun delvis forbedring af mediatorrelaterede symptomer. Imatinib og dasatinib har imidlertid i nogle tilfælde været signifikant effektive til at lindre symptomer. På trods af potentielle signifikante bivirkninger af disse lægemidler kan et terapeutisk forsøg være berettiget i individuelle tilfælde på et tidligt tidspunkt. I betragtning af at PI3K / AKT / mTOR er en af de nedstrøms signalveje, der er opreguleret af aktiveret Kit, kan teoretisk mTOR-hæmmere (f.eks. Sirolimus, temsirolimus, everolimus) have nytte i MCAD, men til dato er det ene forsøg med denne forestilling (everolimus i SM) viste ingen signifikant klinisk aktivitet.
En vanskelig situation er forekomsten af livstruende anafylaksi hos patienter med MCAD. Hvis anafylaksi fremkaldes af et kendt allergen, især hymenoptera-gift, bør immunterapi overvejes med anerkendelse af potentielle risici.I tilfælde af gentagne livstruende anafylaktoide episoder er selvadministration af adrenalin efter behov blevet anbefalet som en passende tilgang.
Hos patienter med højkvalitetsvarianter af MCAD (tilstedeværelse af C-fund) og i et progressivt klinisk forløb anbefales cytoreduktive lægemidler og ordineres sammen med lægemidler mod mediator. Potentielle terapeutiske muligheder er interferon-a og 2-chlorodeoxyadenosin (2-CdA, cladribin). Interferon-α kombineres ofte med prednison og bruges almindeligvis som førstelinjecytoreduktiv terapi til aggressiv SM. Det forbedrer SM-relateret organopati i en andel af tilfældene, men er forbundet med betydelige bivirkninger (fx influenzalignende symptomer, myelosuppression, depression, hypothyroidisme), hvilket kan begrænse dets anvendelse i MCAD. PEGyleret interferon-a har vist sig at være lige så effektiv som og mindre toksisk end den ikke-PEGylerede form i nogle kroniske myeloproliferative sygdomme, men det er ikke blevet undersøgt specifikt i MCAD. 2-Chlorodeoxyadenosin (2-CdA) er generelt forbeholdt sidste valgsbehandling af patienter med aggressiv SM, som enten er ildfaste eller intolerante over for interferon-α. Potentielle toksiciteter af 2-CdA inkluderer signifikant og potentielt langvarig myelosuppression og lymfopeni med øget risiko for opportunistiske infektioner. Patienter, der fejler interferon-a- og 2-CdA-terapi, er kandidater til eksperimentelle lægemidler. Sådanne terapeutiske manøvrer og deres potentielle gavnlige virkninger skal imidlertid afbalanceres mod den langsigtede risiko og alvorlige bivirkninger af disse terapier (ofte immunsuppressive eller / og mutagene). Polykemoterapi, herunder intensiv induktionsregimer af den art, der anvendes til behandling af akut myeloid leukæmi, såvel som højdosisbehandling med stamcelleredning, repræsenterer undersøgelsesmetoder begrænset til sjældne, udvalgte patienter. En række andre midler er blevet rapporteret at have in vitro-aktivitet mod i det mindste nogle MCAD-associerede mutationer og kan have en fremtidig rolle i behandlingen af denne sygdom.
Der findes endnu ingen værktøjer til at forudsige hvilke specifikke terapeutisk regime vil være optimalt for den enkelte MCAD-patient. Men især i ikke-aggressiv sygdom (omfattende det store flertal af patienter) opnås i det mindste delvis forbedring normalt med et eller andet regime, og den praktiserende læge er derfor forpligtet til at fortsætte med terapeutiske forsøg, indtil der ikke er nogen muligheder tilbage. Endelig, selvom kliniske forsøg i MCAD er sjældne, skal tilmelding til sådan være en prioritet.