MEDSAFE (Dansk)

Udgivet: Maj 1999

Sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (DMARD’er) til Reumatoid arthritis: Fordele og risici

Opdatering af ordinerende læge 18: 4-12
maj 1999

Dr Andrew Harrison, reumatolog, lektor i medicin, Wellington School of Medicine, New Zealand

Reumatologer og praktiserende læger har et fælles ansvar for pleje af patienter med reumatoid arthritis (RA), der tager sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (DMARDs). Vurdering af en reumatolog anbefales inden for 3 måneder efter, at patienten har udviklet symptomer på RA. Da DMARDs kan være giftige, bør der foretages en risiko / fordel analyse, inden behandlingen påbegyndes. En metaanalyse har vist, at methotrexat og sulphasalazin har relativt høj virkning og lav toksicitet, anti-malariamidler har moderat virkning og lav toksicitet, og intramuskulært guld har moderat virkning, men relativt høj toksicitet. Nuværende praksis favoriserer brugen af methotrexat, sulphasalazin og hydroxychloroquin (givet som monoterapi eller i kombination) frem for andre stoffer såsom d-penicillamin, azathioprin og guldsalte.
Methotrexat: Bivirkninger – kvalme & stomatitis (almindelig), knoglemarvsundertrykkelse, leversygdom & interstitiel pneumonitis (sjældnere men potentielt alvorlig). Overvågning – baseline CXR, CBC, LFT’er og serumkreatinin, gentag CBC, LFT’er og serumkreatinin hver 4-8 uger.
Sulphasalazin: Bivirkninger – kvalme, hududslæt, Stevens-Johnson syndrom, neutropeni (2%) & aplastisk anæmi. Overvågning – baseline CBC & LFT’er. Gentag CBC hver 2. – 4. uge i de første tre måneder, derefter hver tredje måned.
Hydroxychloroquin: Bivirkninger – kvalme, udslæt, knoglemarvsundertrykkelse, agranulocytose, aplastisk anæmi og hornhinde- og retinalskader ved højere doser. Overvågning – serumkreatin ved baseline. Rutinemæssig gennemgang foretaget af en øjenlæge hver 6-12 måned hos dem, der tager > 6,5 mg / kg / dag og / eller ældre, personer med nedsat nyrefunktion eller behandlingsvarighed på mere end 10 år .

Forudsigelse af RA-resultat, der er vigtigt for optimal styring
Fordele inkluderer betændelsesundertrykkelse & minimering af funktionstab
Individuelle lægemidler: fordele og risici
Sulphasalazin – Methotrexat
Antimalaria – Guldforbindelser
Azathioprin
D-Penicillamin
Cyclosporin A
Relativ effekt og toksicitet af DMARDs
Behandlingsstrategier og kombinationsbehandling
Konklusion

Denne artikel gennemgår fordele og risici ved sygdomsmodificerende anti-reumatiske lægemidler (DMARD’er) taget til reumatoid arthritis (RA). Mens reumatologer påbegynder DMARD-behandling, skal praktiserende læger være opmærksomme på potentielle bivirkninger og dele ansvaret for monitorering af patienter.

Forudsigelse af RA-resultat, der er vigtigt for optimal styring

RA er en heterogen sygdom, der kan køre et godartet forløb med ringe eller ingen langsigtet tab af funktion eller på den anden ekstreme side, kan føre til alvorlig sygdom med hurtigt tab af funktion. RA forårsager en stigning i dødeligheden. Samlet set svarer overlevelsen fra starten af RA til koronararteriesygdom og Hodgkins lymfom.1 Da tendensen til leddestruktion er størst i de tidlige stadier af sygdommen2, er det ønskeligt at påbegynde behandlingen så tidligt som muligt. På den anden side bør den unødvendige eksponering af patienter med sandsynligheden for et mere godartet resultat for risikoen ved DMARD-behandling om muligt undgås.

For at optimere intensiteten af behandlingen baseret på individets sandsynlige resultat, ordinerende beslutninger skal tage højde for en vurdering af forudsigere for resultatet.2 Talrige forudsigere for uønsket resultat i RA er blevet identificeret, herunder høje markører for sygdomsaktivitet, seropositivitet for reumatoid faktor, tilstedeværelsen af en epitop delt af HLA DR1 og DR4, dårlig funktionel status og radiografiske abnormiteter.3 Den enkeltes risikoprofil for ugunstigt resultat er også værdifuldt ved beslutningen om, hvem der får behandling med lav toksicitet med henblik på symptomatisk lindring, og hvem der behandles aggressivt med et potentielt toksisk kombinationsregime på en eller flere DMARD’er, kortikosteroider og NSAID’er. Denne beslutning overlades bedst til reumatologen. Da potentialet for skade er størst i de tidlige stadier af sygdommen, anbefales det, at alle patienter med mistanke om RA henvises til en reumatolog til vurdering inden for tre måneder efter, at symptomerne først blev udviklet.

Fordele inkluderer undertrykkelse af betændelse & minimering af tab af funktion

Værdien af et DMARD måles ved dets evne til at undertrykke inflammatorisk aktivitet over en lang tidsramme og dermed forbedre den daglige funktion og evnen til at forhindre, mindske eller forsinke destruktive ændringer, som kan resultere i permanent tab af funktion. Et DMARD kan også gavne patienten ved at reducere behovet for anden medicin, f.eks. kortikosteroider og NSAID’er, som kan have et større potentiale for toksicitet end DMARD.4

I kliniske forsøg med DMARDs i RA måles resultatet normalt ved klinisk (f.eks. antal ømme eller hævede led), laboratorium ( ESR, CRP) og radiografiske (f.eks. antal erosioner) parametre.5 Af forskellige årsager er det almindeligt at observere, at ca. 30% af forsøgspersonerne i placebo-armen af sådanne forsøg viser en forbedring af kliniske parametre.6 Værdien af en DMARD kan derfor ikke vurderes tilstrækkeligt med forsøg, der ikke har placebo eller alternativ behandlingskontrol.

Individuelle lægemidler: fordele og risici

Medmindre andet er angivet, er monitoreringsanbefalingerne givet i dette sektion er de fra American College of Rheumatology Clinical Guidelines Committee.7

Sulphasalazin

Placebokontrollerede studier har vist, at sulphasalazin er et effektivt DMARD til behandling af RA. Ud over at undertrykke markører for inflammatorisk aktivitet har det vist sig at bremse udviklingen af erosive ændringer på røntgen.

Mindre bivirkninger inkluderer kvalme, som ofte er forbigående i de første par behandlingsdage . Dette kan minimeres ved at introducere lægemidlet i lave doser og øge til den sædvanlige vedligeholdelsesdosis på to til tre gram dagligt i et regime to gange dagligt (Salazopyrin-EN). Hududslæt, typisk makulopapulært og kløende, forekommer hos 4-5% af patienterne. Stevens-Johnson syndrom er blevet rapporteret. Reversibel oligospermi kan resultere i nedsat fertilitet. Mere alvorlige bivirkninger, herunder potentielt dødelig neutropeni eller aplastisk anæmi, er sjældne. Forekomsten af sulfasalazin-induceret neutropeni er blevet estimeret til at være så høj som 2% hos patienter med reumatoid artrit, men de fleste tilfælde er reversible ved seponering af lægemidlet.8 Center for bivirkningsovervågning har 3 rapporter om leukopeni med sulfasalazin (en dødelig) og WHO-databasen har ca. 700 rapporter om bloddyscrasier med dette lægemiddel.

Overvågningsanbefalinger: Baseline CBC og LFT’er. CBC hver 2. til 4. uge i de første tre måneder, derefter hver tredje måned.

Methotrexat

Flere randomiserede placebokontrollerede forsøg har vist, at methotrexat har en signifikant gavnlig effekt på sygdomsaktivitet i RA. Methotrexat har også vist sig at bremse hastigheden af erosioner og indsnævring af ledrummet i radiografiske studier.9

Mange af bivirkningerne skyldes hæmning af folatmetabolisme (f.eks. Kvalme, stomatitis, knogle marvundertrykkelse). Da de gavnlige virkninger af methotrexat i RA stort set ikke er relateret til folatinhibering, kan indgivelse af en enkelt ugentlig dosis folinsyre, 5 til 10 mg, resultere i en signifikant reduktion i toksicitet uden tab af effektivitet.10

Methotrexat overgik andre DMARD’er i en metaanalyse af undersøgelser, der sammenlignede effekt med toksicitet11, og flere patienter forblev på methotrexat efter fem år end på andre DMARD’er.12 Entusiasmen for brugen af methotrexat er dog begrænset af to potentielt alvorlige bivirkninger, som kan være ikke løses ved ophør af behandlingen:

Leversygdom: Metotrexatinduceret leversygdom er karakteriseret ved fibrotiske ændringer, som kan udvikle sig til skrumpelever. Indledende undersøgelser overvurderede forekomsten og alvorligheden af methotrexatinduceret leversygdom. Forekomsten af reel toksicitet er sandsynligvis i størrelsesordenen 1 ud af 1000 RA-patienter over en behandlingsperiode på fem år.13 Selvom rutinemæssig leverbiopsi ikke anbefales, kan patienter, der har vedvarende forhøjelse af AST, kræve en leverbiopsi for at sikre, at fortsættelse af behandlingen er ikke skadeligt.13

Interstitiel pneumonitis: Dette er en usædvanlig, men potentielt dødelig komplikation af methotrexatbehandling. Risikofaktorerne for methotrexat lunge forstås ikke godt, men kan omfatte eksisterende lungesygdom eller en unormal røntgenfoto af brystet. Patienter, der tager methotrexat, og som har tør hoste, åndenød ved anstrengelse, utilpashed, feber og diffuse knitre ved auskultation, bør ophøre med at tage methotrexat, indtil de evalueres yderligere. Røntgen af brystet kan være normalt. Differentialdiagnosen inkluderer Pneumocystis carinii lungebetændelse, og det kan være nødvendigt med bronkoskopi for at udelukke dette. Kortikosteroider gives ofte til methotrexat-induceret interstitiel pneumonitis, selvom det stadig skal bevises, om dette er af værdi.10 I tilfælde af, at en patient udvikler symptomer, der tyder på methotrexat-pneumonitis, skal patienten eller lægen kontakte reumatologen, der vil arrangere de relevante undersøgelser.

Overvågningsanbefalinger: Baseline CBC, LFT’er, serumkreatinin og bryst x- stråle. CBC, LFT’er og serumkreatinin hver 4. til 8. uge.

Bemærk: Methotrexat gives som en ugentlig dosis i RA. Der har været oversøiske rapporter om patienter, der er døde efter den utilsigtede administration af methotrexat som en daglig dosis.

Anti-malaria

Chloroquin og hydroxychloroquin er begge blevet brugt til behandling af RA , selvom kontrollerede studier af anti-malaria i RA næsten alle har involveret hydroxychloroquin, og toksicitet menes at være større med chloroquin. Adskillige randomiserede kontrollerede forsøg har vist, at hydroxychloroquin er bedre end placebo med hensyn til sygdomsaktivitet ved behandling af RA.14 Hydroxychloroquin og sulphasalazin viste sig at have lignende virkninger på sygdomsaktivitet, skønt sulphasalazin var signifikant bedre end hydroxychloroquin ved forebyggelse af ledskader målt radiografisk .15

Mindre bivirkninger inkluderer kvalme og udslæt. Knoglemarvsundertrykkelse er sjælden, men der kan forekomme dødelig agranulocytose eller aplastisk anæmi. Overvågning af blodtalet anses generelt ikke for nødvendigt. Meget opmærksomhed er blevet givet til hornhinde- og retinalskader, der kan opstå efter behandling med malaria. En nylig undersøgelse har vist, at RA-patienter, der tog en daglig dosis på mindre end 6,5 mg / kg hydroxychloroquin, ikke havde øget risiko for okulære komplikationer. Forfatterne konkluderede, at regelmæssig oftalmologisk overvågning sandsynligvis ikke var berettiget.16

Overvågningsanbefalinger: Baseline serumkreatinin. Rutinemæssig gennemgang foretaget af en øjenlæge hver 6. til 12. måned hos dem, der tager > 6,5 mg / kg / dag hydroxychloroquin, og / eller dem med nedsat nyrefunktion eller hos ældre eller behandlingsvarighed større end ti år.16

Guldforbindelser

Selvom auranofin har vist sig at være bedre end placebo ved behandling af RA, er det mindre effektivt end injicerbart guld. Auranofin har en lav forekomst af alvorlig toksicitet, men den samlede hyppighed af bivirkninger (f.eks. Udslæt, diarré) er højere med auranofin end nogen anden DMARD. Dens anvendelighed er derfor begrænset af lav effektivitet og dårlig tolerabilitet.

Sodium aurothiomalat (Myocrisin) er et injicerbart guldsalt, som har vist sig at have en lignende virkning som sulphasalazin, d-penicillamin og methotrexat, men med betydeligt større toksicitet end disse lægemidler.11 Der er modstridende data om spørgsmålet om, hvorvidt injicerbart guld forhindrer progression af radiografiske erosioner. Bivirkninger kan omfatte udslæt, stomatitis, trombocytopeni, proteinuri og nefrotisk syndrom. Interstitiel pneumonitis (guldlunge) er en sjælden, men potentielt dødelig komplikation af guldbehandling.17

Overvågningsanbefalinger: Baseline CBC, kreatinin, urinpind til protein. CBC og urinmålepind hver 1. til 2. uge i de første 20 uger derefter med hver injektion.

Azathioprin

Azathioprin har vist sig at være gavnligt i behandlingen af RA, men påvirker ikke progressionen af radiografiske ændringer.17 Dens virkning har vist sig at være sammenlignelig med hydroxychloroquin, d-penicillamin og cyclosporin. I Felsons metaanalyse havde azathioprin samme toksicitet som sulfasalazin og methotrexat, men var mindre effektiv. Dens virkning svarede til den for malaria, men den havde større toksicitet.11

Forbigående bivirkninger kan omfatte kvalme, stomatitis og knoglemarvsundertrykkelse. Hepatitis og pancreatitis er ikke almindelige. Der har været bekymring for en potentiel øget risiko for lymfom. Mens transplantatmodtagere har øget risiko for lymfom, er der modstridende beviser for en øget risiko for lymfoproliferativ malignitet hos RA-patienter.

Overvågningsanbefalinger: Baseline CBC, serumkreatinin, LFT’er. CBC hver 1. til 3. måned.

D-penicillamin

I doser på mere end 500 mg / dag har d-penicillamin vist sig at være gavnlig i behandlingen af RA. Det har vist sig at have en effekt svarende til methotrexat, injicerbart guld, azathioprin og hydroxychloroquin.17 Der er ingen beviser for, at d-penicillamin bremser udviklingen af radiografisk skade. Bivirkninger kan omfatte udslæt, alopeci, ændret smag, stomatitis og mave-tarmkanal. Leukopeni, trombocytopeni og aplastisk anæmi kan forekomme, ligesom hæmaturi og nefrotisk syndrom, som kræver overvågning. Sjældent kan autoimmune syndromer, herunder SLE, polymyositis, Goodpastures syndrom og myasthenia gravis udvikle sig.17

Overvågningsanbefalinger: Baseline CBC, kreatinin, urinpind til protein. CBC og urinpindepind til protein hver anden uge, indtil dosis er stabil, derefter hver 1 til 3 måneder.

Cyclosporin A

I placebokontrollerede forsøg har cyclosporin vist sig at forbedre kliniske manifestationer af RA og reducere progressionen af radiografiske erosioner.18 I New Zealand er mikroemulsionsformuleringen Neoral er godkendt og finansieret til brug i svær RA, forudsat at visse kriterier er opfyldt (se lægemiddelplanen).

Den vigtigste bivirkning er nefrotoksicitet, som skal overvåges med blodtryksregistreringer og serumkreatininmålinger. Dette kan være akut, medieret af renal vasokonstriktion eller kronisk, hvilket resulterer i permanent skade på nyrerne. Risikoen for tandkødshyperplasi kan mindskes med omhyggelig mundhygiejne. Andre bivirkninger inkluderer hirsutisme, tremor, paræstesi og hovedpine.17

Overvågningsanbefalinger: Baseline CBC, kreatinin (ved to forskellige lejligheder), urinsyre, LFT og blodtryk (ved to forskellige lejligheder). Serumkreatinin hver anden uge indtil dosis er stabil, derefter månedligt. Periodisk CBC, elektrolytter og LFT’er.

Relativ effektivitet og toksicitet af DMARD’er

Livstabelanalysestudier, der sammenligner frafaldshastighederne ved brug af DMARD’er, afspejler effektiviteten af et lægemiddel som opfattes af patienten og lægen såvel som patientens evne til at tolerere bivirkningerne af dette lægemiddel. I disse undersøgelser var antallet af patienter, der fortsatte med at drage fordel af og tolerere methotrexat efter fem år, cirka dobbelt så stort som for andre DMARDs.19,20 I en metaanalyse baseret på eksisterende kliniske forsøg, der sammenlignede effektivitet med toksicitet, methotrexat og sulfasalazin viste sig at have relativt høj effektivitet og lav toksicitet. Antimalariamidler havde moderat virkning og lav toksicitet, men intramuskulært guld havde moderat virkning, men relativt høj toksicitet.11 Et indeks over den relative toksicitet af DMARDs er afledt af en undersøgelse af 2.747 RA-patienter. Hydroxychloroquin var mindst giftigt med et indeks på 1,38. Methotrexat havde et indeks på 3,82, og dette var lavere end adskillige af de undersøgte NSAID’er (f.eks. Indomethacin 3,99). 21 Resultaterne af disse undersøgelser er i tråd med den nuværende praksis, som favoriserer brugen af methotrexat, sulphasalazin og hydroxychloroquin frem for andre stoffer såsom d-penicillamin-, azathioprin- og guldsalte.

Behandlingsstrategier og kombinationsbehandling

Selvom rapporter om behandling af RA med en kombination af DMARDs dateres næsten 40 år, er det først for nylig at praksis er blevet udbredt. Anerkendelsen af sygelighed og dødelighed forbundet med RA og evnen til at forudsige prognoser har ført til en mere aggressiv tilgang til behandling hos personer med høj risiko.

Den nedadgående tilgang er blevet foreslået til behandling af patienter med nylig opstået RA, som har kliniske træk, der forudsiger en negativ prognose. Dette kan involvere en kombination af to eller flere DMARD’er, kortikosteroider og NSAID’er givet ved starten og derefter trukket tilbage trinvis, når remission er opnået. Andre foretrækker sekventiel tilsætning af DMARD’er for at minimere toksicitet.22 Talrige DMARD-kombinationer er blevet evalueret, men de, der involverer to eller alle tre af methotrexat, sulfasalazin og hydroxychloroquin, har været særligt effektive.23 Overraskende nok ser kombinationen af methotrexat og sulfasalazin ikke ud til at være være mere giftige end begge lægemidler, der anvendes som monoterapi.22

Konklusion

En kur mod RA er endnu ikke opdaget. Selvom der er brugt store ressourcer til at søge efter en immunologisk nøgle til at slukke for reumatoidprocessen, er de mest betydningsfulde fremskridt inden for behandling af RA i nyere tid kommet fra at få bedre forståelse og dygtighed i sikker brug af eksisterende DMARD’er. Hvis de ordineres korrekt og kombineres med tilstrækkelig patientuddannelse og monitorering, er DMARDs sikre og effektive værktøjer til behandling af reumatoid arthritis.

Korrespondance til Dr. Andrew Harrison, seniorlektor i medicin (reumatologi), Wellington School of Medicine , Wellington. Telefon (04) 566 6999, fax 04479 8014, [email protected]

1. Pincus T, Brooks RH, Callahan LF. Forudsigelse af langvarig dødelighed hos patienter med reumatoid arthritis i henhold til enkle spørgeskemaer og fælles optællingstiltag. Ann Int Med 1994; 120 (1): 26-34.
2. Emery P. Terapeutiske tilgange til tidlig reumatoid arthritis. Hvor tidligt? Hvor aggressiv? Br J Rheum 1995; 34 (suppl.2): 87-90.
3. van Zeben D, Breedveld FC. Prognostiske faktorer i reumatoid arthritis. J Rheum 1996; 23 (suppl. 44): 31-3.
4. Pommes frites JF. Effektivitets- og toksicitetsovervejelser i resultatrettet behandling ved reumatoid arthritis. J Rheum 1996; 23 (suppl.44): 102-6.
5. Boers M, Tugwell P, Felson DT, et al. Verdenssundhedsorganisationen og den internationale sammenslutning af foreninger for reumatologiske kerneendepunkter for symptommodificerende antireumatiske lægemidler i kliniske forsøg med reumatoid arthritis. J Rheum 1994; 21 (suppl.41): 86-9.
6. Porter DR, Capell HA. Den “naturlige” historie med aktiv reumatoid arthritis i løbet af 3-6 måneder – en analyse af patienter indskrevet i forsøg med potentielle sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler og behandlet med placebo. Brit J Rheum 1993; 32: 463-6.
7. Retningslinjer for overvågning af lægemiddelterapi ved reumatoid arthritis. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Clinical Guidelines.Arthritis & Revmatisme 1996; 39: 723-31.
8. Box SA, Pullar T. Sulphasalazine til behandling af reumatoid arthritis. Brit J Rheum 1997; 36: 382-6.
9. Weinblatt ME. Effektivitet af methotrexat i reumatoid arthritis. Brit J Rheum 1995; 34 (suppl. 2): 43-8.
10. Sandoval DM, Alarcón GS, Morgan SL. Bivirkninger hos patienter med reumatoid arthritis behandlet med methotrexat. Brit J Rheum 1995; 34 (suppl.2): 49-56.
11. Felson DT, Anderson JJ, Meenan RF. Anvendelse af kortvarige afvejninger mellem effektivitet og toksicitet til udvælgelse af andenlinielægemidler ved reumatoid arthritis. En metanalyse af offentliggjorte kliniske forsøg. Gigt & Revmatisme 1992; 35: 1117-25.
12. Pincus T, Marcum SB, Callahan LF. Langvarig lægemiddelterapi for reumatoid arthritis i syv reumatologiske private praksis: II. Anden linjemedicin og prednison. J Rheum 1992; 19: 1885-94.
13. Kremer JM, Alarcón GS, Lightfoot RW Jr., et al. Methotrexat til reumatoid arthritis. Foreslåede retningslinjer til overvågning af levertoksicitet. Gigt & Revmatisme 1994; 37: 316-28.
14. Khraishi MM, Singh G. Rollen som anti-malaria i reumatoid arthritis – den amerikanske oplevelse. Lupus 1996; 5 (suppl.1): S41-4.
15. van der Heijde DM, van Riel PL, Nuver-Zwart IH, et al. Virkninger af hydroxychloroquin og sulphasalazin på progression af ledskader i reumatoid arthritis. Lancet 1989; 1: 1036-8.
16. Levy GD, Munz SJ, Paschal J, et al. Forekomst af hydroxychloroquin-retinopati hos 1207 patienter i en stor multicenter-ambulant praksis. Artritis & Reumatisme 1997; 40: 1482-6.
17. Jain R, Lipsky PE. Behandling af leddegigt. Medicinske klinikker i Nordamerika 1997; 81: 57-84.
18. Førre O. Radiologisk bevis for sygdomsændring hos patienter med reumatoid arthritis behandlet med cyclosporin. Resultater af et 48-ugers multicenterundersøgelse, der sammenligner cyclosporin med lav dosis med placebo. Artritis & Revmatisme 1994; 37: 1506-12.
19. Morand EF, McCloud PI , Littlejohn GO. Livstabelanalyse af 879 behandlingsepisoder med langsomtvirkende antireumatiske lægemidler i reumatologisk praksis i samfundet. J Rheum 1992; 19: 704-8.
20. Wolfe F, Hawley DJ, Cathey MA. Afslutning af langsomtvirkende antirheumatisk behandling i reumatoid arthritis: en 14-årig prospektiv evaluering af 1017 på hinanden følgende starter. J Rheum 1990; 17: 994-1002.
21. Fries JF, Williams CA. Ramey D, Bloch DA. Den relative toksicitet af sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler. Gigt & Reumatisme 1993; 36: 297-306.
22. Farr M, Bacon PA. Hvordan og hvornår skal kombinationsbehandling anvendes? Rollen som et ankerlægemiddel. Brit J Rheum 1995; 34 (suppl. 2): 100-3.
23. O’Dell JR, Haire C, Erikson N, et al. Effekt af tredobbelt DMARD-behandling hos patienter med RA med suboptimal respons på methotrexat.J Rheum 1996; 23 (suppl.44): 72-4.