Mikrobiologi

Ikke-specifik medfødt immunitet kan karakteriseres som et mangesidet system af forsvar, der målretter mod invaderende patogener i et ikke-specifikt måde. I dette kapitel har vi opdelt de mange forsvar, der udgør dette system i tre kategorier: fysiske forsvar, kemiske forsvar og cellulære forsvar. Det er dog vigtigt at huske på, at disse forsvar ikke fungerer uafhængigt, og kategorierne overlapper ofte. Tabel 1 giver en oversigt over de uspecifikke forsvar, der diskuteres i dette kapitel.

Fysisk forsvar giver kroppens mest basale form for ikke-specifikt forsvar. De inkluderer fysiske barrierer for mikrober, såsom hud og slimhinder, samt mekaniske forsvar, der fysisk fjerner mikrober og snavs fra områder af kroppen, hvor de kan forårsage skade eller infektion. Derudover giver mikrobiomet et mål for fysisk beskyttelse mod sygdomme, da mikrober i den normale mikrobiota konkurrerer med patogener om næringsstoffer og cellulære bindingssteder, der er nødvendige for at forårsage infektion.

Fysiske barrierer

Fysiske barrierer spiller en vigtig rolle for at forhindre mikrober i at nå væv, der er modtagelige for infektion. På mobilniveau består barrierer af celler, der er tæt forbundet for at forhindre indtrængende i at krydse igennem til dybere væv. For eksempel har endotelcellerne, der fører blodkar, meget tætte celle-til-celle-kryds, hvilket blokerer mikrober for at få adgang til blodbanen. Cellekryds er generelt sammensat af cellemembranproteiner, der kan forbinde med den ekstracellulære matrix eller med komplementære proteiner fra naboceller. Væv i forskellige dele af kroppen har forskellige typer celleforbindelser. Disse inkluderer tætte kryds, desmosomer og kløftkryds som illustreret i figur 1. Invaderende mikroorganismer kan forsøge at nedbryde disse stoffer kemisk ved hjælp af enzymer såsom proteaser, der kan forårsage strukturelle skader for at skabe et indgangspunkt for patogener.

Figur 1. Der er flere typer cellekryds i humant væv, hvoraf tre er vist her. Tætte krydsninger nitter to tilstødende celler sammen og forhindrer eller begrænser materialeudveksling gennem mellemrummene mellem dem. Desmosomer har mellemfibre, der fungerer som snørebånd, der binder to celler sammen, så små materialer kan passere gennem de resulterende rum. Gapkryds er kanaler mellem to celler, der tillader deres kommunikation via signaler. (kredit: ændring af arbejde af Mariana Ruiz Villareal)

Skin Barrier

Figur 2. Klik for større billede. Menneskelig hud har tre lag, epidermis, dermis og hypodermis, som giver en tyk barriere mellem mikrober uden for kroppen og dybere væv. Døde hudceller på overfladen af epidermis kaster kontinuerligt og tager mikrober med på hudens overflade. (kredit: modifikation af arbejde foretaget af National Institutes of Health)

En af kroppens vigtigste fysiske barrierer er hudbarrieren, som består af tre lag tæt pakket celler. Det tynde øverste lag kaldes epidermis. Et andet, tykkere lag, der kaldes dermis, indeholder hårsækkene, svedkirtler, nerver og blodkar. Et lag fedtvæv kaldet hypodermis ligger under dermis og indeholder blod og lymfekar (figur 2).

Det øverste hudlag, epidermis, består af celler, der er fyldt med keratin. Disse døde celler forbliver som et tæt forbundet, tæt lag af proteinfyldte celleskaller på overfladen af huden. Keratinet gør hudens overflade mekanisk sej og modstandsdygtig over for nedbrydning af bakterielle enzymer.Fedtsyrer på hudens overflade skaber et tørt, salt og surt miljø, der hæmmer væksten af nogle mikrober og er meget modstandsdygtig over for nedbrydning af bakterielle enzymer. Derudover kasseres de døde celler i epidermis ofte sammen med eventuelle mikrober, der kan klamre sig til dem. Hudceller udskiftes løbende med nye celler nedenfra, hvilket giver en ny barriere, der snart vil blive udgydt på samme måde.

Infektioner kan opstå, når hudbarrieren er kompromitteret eller brudt. Et sår kan tjene som et indgangspunkt for opportunistiske patogener, som kan inficere hudvævet omkring såret og muligvis spredes til dybere væv.

Hver rose har sin torn

Mike, en gartner fra det sydlige Californien, bemærkede for nylig en lille rød bump på hans venstre underarm. Oprindeligt tænkte han ikke meget på det, men snart blev det større og derefter såret (åbnet) og blev en smertefuld læsion, der strakte sig over en stor del af underarmen (figur 3). Han gik til et akutvæsen, hvor en læge spurgte om hans erhverv. Da han sagde, at han var en landskabsarkitekt, mistænkede lægen straks et tilfælde af sporotrichosis, en type svampeinfektion kendt som rosengartners sygdom, fordi den ofte rammer landskabsarkitekter og havearbejdeentusiaster.

Figur 3. Rose gardeners sygdom kan forekomme, når svampen Sporothrix schenkii bryder huden gennem små snit, som kan være påført af torne. (kredit til venstre: ændring af arbejde af Elisa Self; kredit til højre: ændring af arbejde foretaget af Centers for Disease Control and Prevention)

Under de fleste forhold kan svampe ikke producere hudinfektioner hos raske individer. Svampe dyrker filamenter kendt som hyfer, som ikke er særlig invasive og let kan holdes i skak af de fysiske barrierer i huden og slimhinderne. Dog kan små sår i huden, såsom de der er forårsaget af torner, give en åbning for opportunistiske patogener som Sporothrix schenkii, en jordboende svamp og det forårsagende middel til rosengartens sygdom. Når det først overtræder hudbarrieren, kan S. schenkii inficere huden og det underliggende væv og producere sårdannede læsioner som Mike’s. Sammensatte forhold kan andre patogener komme ind i det inficerede væv og forårsage sekundære bakterieinfektioner.

Heldigvis kan rosengartners sygdom behandles. Mike’s læge skrev til ham en recept på nogle svampedræbende lægemidler samt et antibiotikabehandling til bekæmpelse af sekundære bakterieinfektioner. Hans læsioner blev til sidst helede, og Mike vendte tilbage til arbejdet med en ny forståelse for handsker og beskyttelsesbeklædning.

Slimhinder

Slimhinderne i næsen, munden, lungerne , og urinveje og fordøjelseskanaler udgør en anden uspecifik barriere mod potentielle patogener. Slimhinderne består af et lag af epitelceller bundet af tætte kryds. Epitelcellerne udskiller et fugtigt, klæbrigt stof kaldet slim, der dækker og beskytter de mere skrøbelige cellelag under det og fælder snavs og partikler, herunder mikrober. Slimudskillelser indeholder også antimikrobielle peptider.

Figur 4. Dette scanningselektronmikrograf viser cilieret og ikke-cilieret epitel celler fra den menneskelige luftrør. Den mucociliære rulletrappe skubber slim væk fra lungerne sammen med snavs eller mikroorganismer, der kan blive fanget i det klæbrige slim, og slimet bevæger sig op til spiserøret, hvor det kan fjernes ved at synke.

I mange områder af kroppen tjener mekaniske handlinger til at skylle slim (sammen med fangne eller døde mikrober) ud af kroppen eller væk fra potentielle infektionssteder. For eksempel i åndedrætssystemet kan indånding bringe mikrober, støv, skimmelsporer og andet lille luftbårent affald ind i kroppen. Dette snavs bliver fanget i slimet i luftvejene, et lag kendt som slimhindetæppet. Epitelcellerne, der ligger i de øvre dele af luftvejene, kaldes ciliaterede epitelceller, fordi de har hårlignende vedhæng kendt som cilia. Bevægelse af cilierne fremdriver snavsbelastet slim ud og væk fra lungerne. Det udstødte slim sluges derefter og ødelægges i maven eller hostes op eller nyses ud (figur 4). Dette system til fjernelse kaldes ofte den mucociliære rulletrappe.

Den mucociliære rulletrappe er en så effektiv barriere for mikrober, at lungerne, den nederste (og mest følsomme) del af luftvejene, længe blev anset for at være et sterilt miljø hos raske individer. Først for nylig har forskning antydet, at sunde lunger kan have en lille normal mikrobiota.Forstyrrelse af slimhindetrappen på grund af de skadelige virkninger af rygning eller sygdomme som cystisk fibrose kan føre til øget kolonisering af bakterier i de nedre luftveje og hyppige infektioner, hvilket understreger vigtigheden af denne fysiske barriere for værtsforsvar.

Ligesom luftvejene er fordøjelseskanalen en indgangsportal, hvorigennem mikrober kommer ind i kroppen, og slimhinderne i fordøjelseskanalen giver en ikke-specifik fysisk barriere mod indtagne mikrober. Tarmkanalen er foret med epitelceller, blandet med slimudskillende bægerceller (figur 5). Dette slim blandes med materiale, der modtages fra maven, der fanger madbårne mikrober og snavs. Den mekaniske virkning af peristaltik, en række muskelsammentrækninger i fordøjelseskanalen, bevæger slævet slim og andet materiale gennem tarmene, endetarmen og anus og udskiller materialet i afføring.

Figur 5. Bægerceller producerer og udskiller slim. Pilene i dette mikrofotografi peger på slim-secernerende bægerceller (forstørrelse 1600⨯) i tarmepitelet. (kreditmikrografi: Mikrografi leveret af Regents of University of Michigan Medical School © 2012)

Endothelia

Epitelcellerne i urogenitalkanalen, blodkar, lymfekar og visse andre væv er kendt som endotel. Disse tæt pakket celler giver en særlig effektiv frontliniebarriere mod angribere. Endotelene i blod-hjerne-barrieren beskytter for eksempel centralnervesystemet (CNS), som består af hjernen og rygmarven. CNS er et af de mest følsomme og vigtige områder af kroppen, da mikrobiel infektion i CNS hurtigt kan føre til alvorlig og ofte dødelig betændelse. Celleforbindelserne i blodkarrene, der bevæger sig gennem CNS, er nogle af de strammeste og hårdeste i kroppen og forhindrer, at forbigående mikrober i blodbanen kommer ind i CNS. Dette holder cerebrospinalvæsken, der omgiver og bader hjernen og rygmarven, steril under normale forhold.

Mekaniske forsvar

Ud over fysiske barrierer, der holder mikrober ude, er kroppen har et antal mekaniske forsvar, der fysisk fjerner patogener fra kroppen og forhindrer dem i at tage ophold. Vi har allerede diskuteret adskillige eksempler på mekanisk forsvar, herunder udstødning af hudceller, udvisning af slim via slimhinden, og udskillelse af afføring gennem tarmperistaltik. Andre vigtige eksempler på mekanisk forsvar inkluderer skyllevirkningen af urin og tårer, som begge tjener til at bære mikrober væk fra kroppen. Urinens skyllevirkning er i vid udstrækning ansvarlig for urinvejens normalt sterile miljø, som inkluderer nyrer, urinledere og urinblæren. Urin, der passerer ud af kroppen, skyller forbigående mikroorganismer ud og forhindrer dem i at tage ophold. Øjnene har også fysiske barrierer og mekaniske mekanismer til forebyggelse af infektioner. Øjenvipper og øjenlåg forhindrer støv og luftbårne mikroorganismer i at nå overfladen af øjet. Enhver mikrober eller snavs, der kommer forbi disse fysiske barrierer, kan skylles ud af den mekaniske virkning af at blinke, som bader øjet i tårer og vasker snavs væk (Figur 6).

Figur 6. Tårer skyller mikrober væk fra øjenoverfladen. Urin vasker mikrober ud af urinvejen, når den passerer igennem; som et resultat er urinsystemet normalt sterilt.

Mikrobiom

I forskellige områder af kroppen tjener resident mikrobiota som et vigtigt førstelinjeforsvar mod invaderende patogener. Gennem deres besættelse af cellulære bindingssteder og konkurrence om tilgængelige næringsstoffer forhindrer den hjemmehørende mikrobiota de kritiske tidlige trin af patogenbinding og spredning, der kræves for etablering af en infektion. For eksempel i vagina konkurrerer medlemmer af den hjemmehørende mikrobiota med opportunistiske patogener som gær Candida. Denne konkurrence forhindrer infektioner ved at begrænse tilgængeligheden af næringsstoffer og dermed hæmme væksten af Candida og holde befolkningen i skak. Lignende konkurrencer forekommer mellem mikrobiota og potentielle patogener på huden, i de øvre luftveje og i mave-tarmkanalen. Som det vil blive diskuteret senere i dette kapitel, bidrager den hjemmehørende mikrobiota også til det kemiske forsvar af det medfødte ikke-specifikke værtsforsvar.

Betydningen af den normale mikrobiota i værtsforsvaret fremhæves af den øgede modtagelighed for smitsomme sygdomme, når mikrobiotaen forstyrres eller elimineres. Behandling med antibiotika kan i væsentlig grad nedbryde den normale mikrobiota i mave-tarmkanalen, hvilket giver en fordel for patogene bakterier til at kolonisere og forårsage diarréinfektion. I tilfælde af diarré forårsaget af Clostridium difficile kan infektionen være alvorlig og potentielt dødelig. En strategi til behandling af C. difficile infektioner er fækal transplantation, som involverer overførsel af fækalt materiale fra en donor (screenet for potentielle patogener) til tarmene hos den modtagende patient som en metode til at gendanne den normale mikrobiota og bekæmpe C. difficile infektioner.

Tabel 2 giver et resumé af de fysiske forsvar, der diskuteres i dette afsnit.