Benzodiazepinmidler
PREHOSPITAL BEHANDLING
Effekten af intravenøs diazepam til behandling af status epilepticus er velkendt med afslutning af episoder i omkring 80% af tilfældene.17 Sikkerhed er dog en betydelig bekymring, da apnø og respirationsdepression er almindelige komplikationer.18 Bortset fra i kendte tilfælde af tilbagevendende langvarige anfald har lægemiddelbehandling i Storbritannien traditionelt været forbeholdt administration efter ankomsten til hospitalet. Hvis, som allerede omtalt, diazepam ikke kun er effektiv behandling, men også bedre, når den administreres tidligere, hvorfor ikke give det, inden du ankommer til hospitalet – forudsat at det kan udføres sikkert? Til støtte for dette argument er en nylig amerikansk retrospektiv, case-control, undersøgelse foretaget af Alldredge et al.7 Ved hjælp af en definition af status epilepticus som anfald, der varer længere end 15 minutter, fandt disse forfattere (i 45 krampagtige episoder), at præhospital behandling med intravenøs diazepam (0,2 mg / kg) eller rektal diazepam (0,6 mg / kg) af paramedicinsk personale forkortede signifikant varigheden af status epilepticus (gennemsnit for præhospital 32 minutter v gennemsnit for akutafdeling 60 minutter; p = 0,007) og reducerede sandsynligheden for tilbagevendende krampeanfald i beredskabsafdelingen (58% mod 85%; p = 0,045). Denne undersøgelse fandt ingen forskel mellem effektiviteten af rektal og intravenøs diazepam. Denne oplevelse ser ud til at bekræfte de allerede beskrevne eksperimentelle data, 13 men er en sådan tilgang sikker?
Den mulige komplikation af respirationsdepression fra rektal diazepam er blevet overvejet i en vis dybde i behandlingen af gentagne feberkramper.19 Åndedrætsdepression fra rektal diazepam (0,2-0,5 mg / kg) er sjælden blandt børn, der er undersøgt til dato, sandsynligvis på grund af den langsommere stigning i serum diazepamkoncentrationer sammenlignet med den opnåede efter intravenøs administration. Den kliniske effekt fra rektal diazepam forekommer på cirka fem minutter, og maksimale serumkoncentrationer opnås 6-10 minutter efter administration.2021 Knudsen22 rapporterede ingen respiratoriske komplikationer hos 376 børn behandlet med rektal diazepam. (Den øvre grænse for 95% konfidensinterval for 0/376 er 8 pr. 1000 tilfælde.) En litteraturstudie af 13 papirer om rektal diazepam fra Siegler i 199023 identificerede kun tre tilfælde af reversibel respirationsdepression i 843 tilfælde. Nogle patienter kan dog have større risiko for respirationsdepression – for eksempel dem med alvorlig comorbiditet og patienter med regelmæssige antikonvulsiva eller med kroniske abnormiteter i centralnervesystemet.23 Hos disse patienter anbefales en lavere rektal dosis på 0,25 mg / kg.
Derfor understøtter litteraturen brugen af en enkelt præhospital dosis af rektal diazepam, skønt ledsagere bør være opmærksomme på muligheden for respirationsdepression og være i stand til at understøtte vejrtrækning, hvis det er nødvendigt.
FØRSTE LINJE SYGEHJEMSBEHANDLING
Et barn, der stadig kramper ved ankomsten til hospitalet, kan antages at have haft et anfald, der varer mindst 10 minutter og vil derfor kræve akut behandling. Nogle børn har muligvis allerede modtaget rektal diazepam. I denne ledelsesfase er spørgsmålene, om diazepam er den valgte behandling, og hvis det er tilfældet, skal det bruges mere end en gang. Selvom den nøjagtige serumdiazepamkoncentration, der kræves for en terapeutisk effekt, ikke er kendt, er koncentrationer på 150-336 ng / ml forbundet med anholdelse af anfaldsaktivitet.24 Disse opnås med en enkelt dosis rektal diazepam, 2022, som sætter spørgsmålstegn ved forestillingen om, at yderligere doser vil være til gavn for dem, hvis krampeanfald ikke er under kontrol – medmindre naturligvis administration af den første dosis har været upålidelig, eller hvis en anden episode har fundet sted. Få studier hos børn har specifikt set på effektiviteten af serielle doser af diazepam, når den første dosis ikke har været i stand til at kontrollere krampeanfaldet. Imidlertid kan nogle oplysninger om dette spørgsmål indirekte læres af en nylig prospektiv undersøgelse rapporteret af Appletonet al.25 Af 53 patienter, der fik akutte anfald på en akutafdeling, svarede 28 på en enkelt dosis rektal eller intravenøs diazepam (0,3-0,4 mg / kg). I de 25, der krævede en anden dosis, havde 17 også brug for yderligere antikonvulsive lægemidler. Dette kan have været på grund af den lokale protokol, men det antyder, at den anden dosis sandsynligvis vil være ineffektiv hos dem, der ikke reagerer på en indledende dosis diazepam. Derfor, hvis der gives tvivl om at give diazepam to gange, er der da et bedre alternativ?
Valg fra phenobarbiton, phenytoin og lorazepam som kandidat alternative lægemidler til status epilepticus er blevet diskuteret i litteraturen.162627 Lorazepam, en hydroxyleret benzodiazepin (fig 2), er et effektivt antikonvulsivt middel med en responslatens, der kan sammenlignes med diazepam, og det har fordelen ved en længere varighed af antikonvulsiv effekt end diazepam.27 Selvom der er få undersøgelser, der sammenligner lorazepam med etablerede standarder , er det blevet anbefalet som et af de første lægemidler til status epilepticus af ovenstående årsager.27 En foreløbig undersøgelse25 sammenlignede lorazepam med diazepam til behandling af akutte kramper og status epilepticus hos 102 børn i en potentiel, åben (ulige og lige datoer) ) retssag. Seksten børn måtte udelukkes, og af de resterende 86 blev kramper kontrolleret hos 76% af patienterne behandlet med en enkelt dosis lorazepam (0,05-0,1 mg / kg) og 51% af patienterne behandlet med en enkelt dosis diazepam. Signifikant færre patienter behandlet med lorazepam krævede yderligere antikonvulsiva for at afslutte anfaldet. Åndedrætsdepression forekom hos 3% af patienter behandlet med lorazepam og 15% af patienter, der blev behandlet med diazepam. Ingen patienter, der fik lorazepam, krævede indlæggelse på intensivafdelingen for enten respirationsdepression eller refraktær status epilepticus, mens alle otte af patienterne med diazepamrelateret respirationsdepression blev optaget til intensivbehandling. Det er vigtigt, at rektal og parenteral lorazepam var lige så effektive.
På trods af disse gunstige aspekter af lorazepam er der stadig indikationer for de andre stoffer. Lorazepam ser ud til at være mindre effektiv hos patienter, der er kronisk behandlet med andre benzodiazepin-antikonvulsiva og hos dem, der har brug for lægemidlet mere end en gang.27 I begge disse tilfælde ser phenobarbiton ud til at være overlegen, 2628 skønt der er ringe sammenlignende kliniske data for disse midler og phenytoin. I praksis synes valget mellem antikonvulsiva at have relation til alder og ætiologi. Hos spædbørn er metabolismen af phenobarbiton mere forudsigelig end metabolismen af phenytoin. Phenytoin har en rolle, når der er bekymring for nedsat cerebral funktion og behovet for klinisk vurdering af neurologi.
REFRAKTORISKE ANVENDELSER
Epilepticus ildfast status er defineret som et anfald, der ikke reagerer på en tilstrækkelig dosis af et første parenteralt antikonvulsivt middel 28; eller et anfald, der ikke reagerer på mindst to doser diazepam intravenøst eller rektalt efter hinanden efterfulgt af phenytoin / phenobarbiton eller begge (20 mg / kg) givet i løbet af 30 minutter som en infusion eller manglende reaktion på sidstnævnte alene eller i kombination1528 -30; eller et anfald, der fortsætter i 60 til 90 minutter efter påbegyndelse af behandlingen.1 Denne manglende konsistens i definitionen er vigtig, når man overvejer behandlingen og dens konsekvenser. I de mest alvorlige tilfælde af status er epilepticus induktion af generel anæstesi blevet anbefalet ved anvendelse af et kortvirkende barbiturat såsom thiopenton (4-8 mg / kg bolus efterfulgt af infusion på op til 10 mg / kg / t) sammen med understøttende endotracheal intubation og mekanisk ventilation.1529 En alternativ, effektiv tilgang har været at bruge om nødvendigt gentagne bolusdoser af intravenøs phenobarbiton (10 mg / kg) hvert 30. minut uden reference til et forudbestemt maksimalt niveau eller dosis efter en dosis intravenøs diazepam har undladt at kontrollere et anfald.28 Der opstår et antal spørgsmål – for eksempel på hvilket tidspunkt er induktion af anæstesi overudstrømmende? Er det virkelig nødvendigt at vente 60 til 90 minutter, før man beslutter, at standard antikonvulsiva er ineffektive? Hvornår er det uundgåeligt, at standard antikonvulsiva sandsynligvis ikke virker – efter den anden dosis diazepam, efter det andet lægemiddel eller efter det tredje lægemiddel? Nogle af disse spørgsmål er allerede behandlet. Den største ulempe ved thiopenton vedrører dens høje lipidopløselighed og langsomt stofskifte, hvilket resulterer i en længere periode med intensiv plejestøtte, før et barn er helt vågen og samarbejdsvillig, når behandlingen er stoppet.29 Tilsvarende vil det være nødvendigt med langvarig intensivbehandling, når man bruger den meget høje dosis phenobarbitonstrategi.28
En nyere tilgang, der for nylig er afgrænset hos børn, har været at anvende midazolam, 3031, en imidazobenzodiazepin (fig 2). Dette lægemiddel har en relativt kort eliminationshalveringstid på 1,5 til 3,5 timer, og prækliniske og kliniske analyser indikerer, at det deler angstdæmpende, muskelafslappende, hypnotiske og antikonvulsive handlinger med andre benzodiazepiner. Rivera et al rapporterede brugen af midazolam til 24 børn (i alderen 2 måneder til 2 år) med status epilepticus, som ikke reagerede på tre gentagne doser på 0,3 mg / kg diazepam, 20 mg / kg phenobarbiton og 20 mg / kg phenytoin. 30 Intravenøs midazolam givet som en bolus på 0,15 mg / kg efterfulgt af kontinuerlig infusion på 1 μg / kg / min (med stigende intervaller på 1 μg / kg / min hvert 15. minut indtil anfaldskontrol) var i alle tilfælde vellykket. Den gennemsnitlige tid til at opnå anfaldskontrol var 47 minutter (interval 15 minutter til 4.5 timer) med en gennemsnitlig infusionsdosis på 2,3 μg / kg / min (interval 1 til 18). Efter at have stoppet infusionen var den gennemsnitlige tid til fuld bevidsthed lidt over fire timer (interval 2 til 8,5). Lal Koul et al rapporterede for nylig lignende fund hos yderligere 20 børn.31
I betragtning af de strukturelle og farmakokinetiske ligheder mellem diazepam og midazolam (fig 2) og deres lignende virkningsmekanisme via binding til γ-aminosmørsyre A (GABAA) -receptor, er det relevant at stille spørgsmål “Hvorfor skal midazolam være effektiv, når andre GABAA-agonister, herunder phenobarbiton og benzodiazepiner, har svigtet?” Dette kan endnu ikke besvares ud fra de tilgængelige data, men det kan relateres til handlinger og interaktioner, der er fjernt fra benzodiazepinbindingsstedet på GABAAreceptor.32 Dette terapeutiske gåde rejser dog en anden vigtig overvejelse – hvis midazolam er effektivt, når alle lægemidler har svigtet, ville det være en bedre mulighed tidligere i akut anfaldsbehandling? Lal Koul et al. behandlede dette spørgsmål i deres rapport31 ved at bruge en midazolam-infusion som deres eneste behandling hos otte patienter, der havde anfaldsaktivitet i mindst 30 minutter. Når denne behandling var startet, kontrol af anfaldet blev opnået inden for 10 til 60 minutter (gennemsnit 34). Ingen af deres patienter krævede mekanisk ventilation eller endotrakeal intubation.
Hvad med den potentielle anvendelse af midazolam som første linje antikonvulsivt middel til alle akutte anfald I ulykkes- og beredskabsafdelingen i overvejende voksne serier er der anvendt intravenøs33 og intramuskulær34 midazolam som førstelinjebehandling for anfald eff. ektivt og sikkert. Galvin og Jelinek33 rapporterede, at intravenøs midazolam alene var en succes med at stoppe krampeanfald hos alle 75 patienter, de behandlede. Intramuskulær midazolam er også hurtig effektiv: hos 36 ud af 38 patienter, der gennemgik anfald, hvoraf syv var børn, blev anfald kontrolleret med et gennemsnit på 1 minut og 53 sekunder.34 De to patienter, hvis anfald fortsatte på trods af intramuskulær midazolam, reagerede på et andet benzodiazepin givet intravenøst .