KLINISK FARMAKOLOGI
Farmakokinetik og lægemiddelmetabolisme
Absorption
Oral biotilgængelighed
Maksimal plasmakoncentration af cefdinir forekommer 2 til 4 timers dosering efter kapsel eller suspension. Plasma cefdinirconcentrationer øges med dosis, men stigningerne er mindre endandoseproportionelle fra 300 mg (7 mg / kg) til 600 mg (14 mg / kg). Efter administration af suspension til raske voksne er cefdinirs biotilgængelighed 120% i forhold til kapsler. Anslået biotilgængelighed af cefdinir kapsler er 21% efter administration af en 300 mg kapsel dosis og 16% efter administration af en 600 mg kapsel dosis. Anslået absolut biotilgængelighed afcefdinir-suspension er 25%. Cefdinir oral suspension på 250 mg / 5 ml styrke blev vist at være bioækvivalent med 125 mg / 5 ml styrke hos raske voksne under faste forhold.
Effekt af mad
Cmax og AUC af cefdinir fra kapslerne blev reduceret med henholdsvis 16% og 10%, når det blev givet sammen med et fedtfattigt måltid. Hos voksne, der får 250 mg / 5 ml oral suspension med et fedtfattigt måltid, reduceres Cmax og AUC for cefdinir med henholdsvis 44% og 33%. Størrelsen af disse reduktioner er sandsynligvis ikke klinisk signifikant, fordi sikkerheds- og effektstudierne af oral suspension hos pædiatriske patienter blev udført uden hensyn til fødeindtagelse. Derfor kan cefdinir tages uden hensyntagen til mad.
Cefdinir kapsler
Cefdinir plasmakoncentrationer og farmakokinetiske parameterværdier efter administration af enkelt 300- og 600 mg orale doser af cefdinir til voksne præsenteres i følgende tabel:
Gennemsnitlig (± SD) plasma Cefdinir farmakokinetiske parameterværdier efter administration af kapsler til voksne emner
| Dosis | Cmax (μg / mL) | tmax (hr) | AUC (μg • hr / mL) |
| 300 mg | 1,6 (0,55) | 2,9 (0,89) | 7,05 (2,17) |
| 600 mg | 2,87 (1,01) | 3 (0,66) | 11,1 (3,87) |
Cefdinir-suspension
Cefdinir plasmakoncentrationer og farmakokinetiske parameterværdier efter administration dosering af enkelt 7- og 14 mg / kg orale doser af cefdinir til pædiatriske forsøgspersoner (alder 6 måneder-12 år) er vist i følgende tabel:
Gennemsnit (± SD) Plasma Cefdinir Farmakokinetiske parametre Værdier efter administration af suspension til pædiatriske emner
| Dosis | Cmax (μg / mL) | tmax (hr) | AUC (μg • hr / mL) |
| 7 mg / kg | 2,3 (0,65) | 2.2 (0.6) | 8.31 (2.5) |
| 14 mg / kg | 3.86 (0.62) | 1.8 (0.4) | 13.4 (2.64) |
Multipel dosering
Cefdinir akkumuleres ikke inplasma efter en eller to gange daglig administration til personer med normal nyrefunktion.
Fordeling
Gennemsnittet fordelingsvolumen (Vdarea) af cefdinir hos voksne forsøgspersoner er 0,35 l / kg (± 0,29); hos pædiatriske forsøgspersoner (alder 6 måneder-12 år) er cefdinir Vdarea 0,67 l / kg (± 0,38). Cefdinir er 60% til 70% bundet til plasmaproteiner hos både voksne og pædiatriske forsøgspersoner. binding er uafhængig af koncentration.
Hudblister
Mandelsvæv
Hos voksne patienter, der gennemgår selektiv tonsillektomi, respektiv median koncentration af mandelvæv cefdinir 4 timer efter administration af enkelt 300- og 600 mg doser var 0,25 (0,220,46) og 0,36 (0,22-0,80) μg / g. Gennemsnitlige tonsilvævskoncentrationer var 24% (± 8) af de tilsvarende plasmakoncentrationer.
Sinusvæv
Hos voksne patienter, der gennemgås selektiv maxillær og etmoid sinuskirurgi, respektive median sinusvævskoncentrationer 4 timer efter administration af enkelte 300- og 600 mgdoser var < 0,12 (< 0,12-0,46) og 0,21 (< 0,12-2,0) μg / g. Meansinus vævskoncentrationer var 16% (± 20) af tilsvarende plasmakoncentrationer.
Lungevæv
Mellemørevæske
Hos 14 pædiatriske patienter med akut bakteriel otitis media, respektive median cefdinir-koncentrationer i mellemøret væske 3 timer efter administration af enkelt 7- og 14 mg / kg doser var 0,21 (< 0,09-0,94) og 0,72 (0,14-1,42) μg / ml. Gennemsnitlige mellemøret væskekoncentrationer var 15% (± 15) af de tilsvarende plasmakoncentrationer.
CSF
Data om cefdinir penetration i human cerebrospinalvæske er ikke tilgængelige.
Metabolisme og udskillelse
Cefdinir metaboliseres ikke mærkbart. Aktivitet skyldes primært stoflægemiddel. Cefdinir elimineres hovedsageligt via renalexcretion med en gennemsnitlig plasmaeliminationshalveringstid (t½) på 1,7 (± 0,6) timer. Hos raske forsøgspersoner med normal nyrefunktion er renal clearance 2,0 (± 1,0) ml / min / kg og tilsyneladende oral clearance er 11,6 (± 6,0) og 15,5 (± 5,4) ml / min / kg efter doser på henholdsvis 300- og 600 mg. Den gennemsnitlige procentdel af dosis genvundet uændret i urinen efter doser på 300 og 600 mg er henholdsvis 18,4% (± 6,4) og 11,6% (± 4,6). Cefdinir-clearance er reduceret hos patienter med nedsat nyrefunktion (se Specielle populationer – Patienter med nyreinsufficiens).
Da nyreudskillelse er den dominerende vej til eliminering, bør dosis justeres hos patienter med markant nedsat nyrefunktion eller som gennemgår hæmodialyse ( se DOSERING OG ADMINISTRATION).
Særlige populationer
Patienter med nyreinsufficiens
Cefdinirs farmakokinetik blev undersøgt hos 21 voksne forsøgspersoner med varierende grad af nyrefunktion. Fald i cefdinireliminationshastighed, tilsyneladende oral clearance (CL / F) og renal clearance var omtrent proportional med reduktionen i kreatininclearance (CLcr). Som et resultat var plasmakoncentrationerne af cefdinir højere og vedvarede længere insjekter med nedsat nyrefunktion end hos dem uden nedsat nyrefunktion. Insubjekter med CLcr mellem 30 og 60 ml / min, Cmax og t½ steg med ca. 2 gange og AUC ca. 3 gange. Hos forsøgspersoner med CLcr < 30 ml / min steg Cmax ca. 2 gange, t½ ca. 5 gange og AUC ca. 6 gange. Dosisjustering anbefales til patienter med markant nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml / min; se DOSERING OG ADMINISTRATION).
Hæmodialyse
Cefdinirs farmakokinetik blev undersøgt hos 8 voksne personer, der gennemgik hæmodialyse. Dialyse (4 timers varighed) fjernede 63% afcefdinir fra kroppen og reducerede tilsyneladende eliminering t½ fra 16 (± 3,5) til 3,2 (± 1,2) timer. Dosisjustering anbefales til denne patientpopulation (se DOSERING OG ADMINISTRATION).
Hepatisk sygdom
Da cefdinir overvejende elimineres renalt og ikke mærkbart metaboliseres, blev der ikke udført studier med patienter med nedsat leverfunktion. Det forventes ikke, at dosisjustering er påkrævet i denne population.
Geriatriske patienter
Effekten af alder på cefdinirs farmakokinetik efter en enkelt dosis på 300 mg blev evalueret hos 32 forsøgspersoner 19 til 91 år. Systemeksponering for cefdinir blev øget væsentligt hos ældre forsøgspersoner (N = 16), Cmaxby 44% og AUC med 86%. Denne stigning skyldtes en reduktion i cefdinirclearance. Det tilsyneladende distributionsvolumen blev også reduceret, og der blev således ikke observeret nogen mærkbare ændringer i tilsyneladende eliminering t½ (ældre: 2,2 ± 0,6 timer versus unge: 1,8 ± 0,4 timer). Da cefdinir-clearance primært er relateret til ændringer i nyrefunktion snarere end alder, behøver ældre patienter ikke dosisjustering, medmindre de har markant nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml / min, se patienter med renalinsufficiens, ovenfor).
Køn og race
Resultaterne af en metaanalyse af klinisk farmakokinetik (N = 217) viste ingen signifikant indvirkning af hverken kønsorace på farmakokinetikken for cefdinir .
Mikrobiologi
Virkningsmekanisme
Som med andre cephalosporiner skyldes bakteriedræbende aktivitet afcefdinir inhibering af cellevægssyntese. Cefdinir er stabil i nærvær af nogle, men ikke alle, β-lactamase-enzymer. Som et resultat er mange organismer, der er resistente over for penicilliner og nogle cephalosporiner, modtagelige for tocefdinir.
Resistensmekanisme
Resistens over for cefdinir er primært gennem hydrolyse af nogle β-lactamaser, ændring af penicillin-bindende proteiner (PBP’er) og nedsat permeabilitet. Cefdinir er inaktiv mod de fleste stammer af Enterobacterspp., Pseudomonas spp., Enterococcus spp., Penicillinresistente streptokokker og methicillinresistente stafylokokker. β-lactamase-negative, ampicillin-resistente (BLNAR) H. influenzae-stammer er typisk ikke-følsomme over for cefdinir.
Antimikrobiel aktivitet
Cefdinir har vist sig at være aktiv mod de fleste stammer af følgende mikroorganismer, både in vitro og i kliniske infektioner som beskrevet i INDIKATIONER OG BRUG.
Grampositive bakterier
Staphylococcus aureus (kun methicillin-modtagelige stammer)
Streptococcus pneumoniae (penicillin- Kun modtagelige stammer)
Streptococcus pyogenes
Gram-negative bakterier
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Moraxella catarrhalis
Følgende in vitro data er tilgængelige, men deres kliniske betydning er ukendt.
Cefdinir udviser in vitro minimale inhiberende koncentrationer (MIC’er) på 1 mcg / ml eller mindre mod (≥ 90%) stammer af de følgende mikroorganismer; sikkerheden og effektiviteten af cefdinir, der behandler kliniske infektioner på grund af disse mikroorganismer, er imidlertid ikke blevet etableret i tilstrækkelige og velkontrollerede kliniske forsøg. Kun modtagelige stammer)
Streptococcus agalactiae
Viridans gruppe streptokokker
Gramnegative bakterier
Citrobacter koseri
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Metoder til modtagelighedstest
Når kliniske mikrobiologilaboratorier er tilgængelige, skal de levere periodiske rapporter, der beskriver den regionale / lokale følsomhedsprofil for potentielle nosokomiale og samfundsmæssige patogener. Disse rapporter skal hjælpe lægen med at vælge et antibakterielt lægemiddel til behandling.
Fortyndingsteknikker
Kvantitative metoder anvendes til at bestemme antimikrobielle minimumshæmmende koncentrationer (MIC’er). Disse MIC’er giver skøn over bakteriernes følsomhed over for antimikrobielle forbindelser. MIC’erne bør bestemmes ved hjælp af en standardiseret testmetode1 (bouillon og / eller agar). TheMIC-værdierne skal fortolkes i henhold til kriterierne i tabel 1.
Diffusionsteknikker
Kvantitative metoder, der kræver måling af zonediametre, giver også reproducerbare estimater af følsomheden af bakteriat antimikrobielle forbindelser. Zonestørrelsen skal bestemmes ved hjælp af en standardiseret metode.2 Fremgangsmåden anvender papirskiver imprægneret med 5 mcg cefdinir til at teste bakteriernes følsomhed. Diskdiffusionstolkningskriterierne findes i tabel 1.
Tabel 1: Følsomhedstest fortolkningskriterier for Cefdinir
| Microorganismsa | Minimum hæmmende koncentration (mcg / ml) | Zondiameter (mm) | ||||
| S | I | R | S | I | R | |
| Haemophilus influenzae | ≤ 1 | – | – | ≥ 20 | – | – |
| Haemophilus parainfluenzae | ≤ 1 | – | – | ≥ 20 | – | – |
| Moraxella catarrhalis | ≤ 1 | 2 | ≥ 4 | ≥ 20 | 17 – 19 | ≤ 16 |
| Streptococcus pneumoniaeb | ≤ 0,5 | 1 | ≥ 2 | – | – | – |
| Streptococcus pyogenes | ≤ 1 | 2 | ≥ 4 | ≥ 20 | 17-19 | ≤ 16 |
| aStreptokokker, bortset fra S. pneumoniae, der ikke er modtagelige for penicillin (MIC ≤ 0,12 mcg / ml), kan betragtes som følsomme for cefdinir. bS. pneumoniae, der er modtagelige for penicillin (MIC ≤ 0,06 mcg / ml), kan betragtes som modtagelige for cefdinir. Isolater af S. pneumoniae testet mod en 1 μg oxacillin-skive med oxacillin-zonestørrelser ≥ 20 mm er modtagelige for penicillin og kan betragtes som modtagelige for cefdinir. Test af cefdinir mod penicillin-mellemliggende orpenicillin-resistente isolater anbefales ikke. Pålidelige fortolkningskriterier for cefdinir er ikke tilgængelige. |
||||||
Følsomhed for stafylococcito cefdinir kan udledes fra test af penicillin og enten cefoxitin-oroxacillin. Stafylokokker, der er modtagelige for oxacillin (cefoxitin), kan betragtes som følsomme over for cefdinir.3
En rapport om “modtagelig” indikerer, at antimikrobiel sandsynligvis hæmmer væksten af patogenet, hvis den mikrobielle forbindelse når koncentrationerne på infektionsstedet, der er nødvendig for hæmmer væksten af patogenet. En rapport fra “Mellemliggende” indikerer, at resultatet skal betragtes som utvetydigt, og hvis mikroorganismen ikke er fuldt modtagelig for alternative, klinisk mulige lægemidler, skal testen gentages. Denne kategori indebærer mulig klinisk anvendelse på legemssteder, hvor lægemidlet er fysiologisk koncentreret, eller i situationer, hvor en høj dosis medikament kan anvendes. Denne kategori giver også en bufferzone, der forhindrer små ukontrollerede tekniske faktorer i at forårsage store uoverensstemmelser i fortolkningen. En rapport om “resistent” indikerer, at det antimikrobielle middel sandsynligvis ikke vil hæmme væksten af patogenet, hvis den mikrobielle forbindelse når de koncentrationer, der normalt opnås på infektionsstedet; anden behandling bør vælges.
Kvalitetskontrol
Standardiserede følsomhedstestprocedurer kræver brug af laboratoriekontrol til at overvåge og sikre nøjagtigheden og præcisionen af forsyninger og reagenser, der anvendes i analysen, og teknikkerne hos den person, der udfører testen. 1,2,3 Standard cefdinirpulver skal give følgende række MIC-værdier som anført i tabel 2. For diffusionsteknikken ved hjælp af en 5 mcg disk skal kriterierne i tabel 2 opnås.
Tabel 2: Acceptabel kvalitet Kontrolområder for Cefdinir
Kliniske studier
Community-Erhvervet bakteriel lungebetændelse
I en kontrolleret, dobbeltblind undersøgelse hos voksne og unge udført i USA, cefdinir BID blev sammenlignet med cefaclor 500 mg TID. Ved anvendelse af streng evalueringsevne og mikrobiologiske / kliniske responskriterier 6 til 14 dage efter behandling blev følgende kliniske kurhastigheder, formodet mikrobiologisk udryddelseshastighed og statistiske resultater opnået:
US Community-Acquired Pneumonia Study Cefdinir vsCefaclor
I en anden kontrolleret, forskningsblind undersøgelse hos voksne og unge, der primært blev udført i Europa, blev cefdinir BID sammenlignet med amoxicillin / clavulanat 500/125 mg TID. Ved anvendelse af streng evalueringsevne og kliniske responskriterier 6 til 14 dage efter behandling var følgende kliniske kurhastigheder , formodet mikrobiologisk radikationshastighed og statistiske resultater blev opnået:
European Community-AcquiredPneumonia Study Cefdinir vs Amoxicillin / Clavulanate
Streptococcal pharyngitis / tonsillitis
In fire kontrollerede undersøgelser udført i USA blev cefdinir sammenlignet med 10 dages penicillin hos voksne, unge og pædiatriske patienter. To undersøgelser (den ene hos voksne og unge, den anden hos pædiatriske patienter) sammenlignede 10 dagescefdinir QD eller BID med penicillin 250 mg eller 10 mg / kg QID. Ved anvendelse af strikvaluabilitet og mikrobiologiske / kliniske responskriterier 5 til 10 dage efter behandling blev følgende kliniske kurhastigheder, mikrobiologiske udryddelsesrater og statistiske resultater opnået:
Faryngitis / Tonsillitis Studies Cefdinir (10 dage) vs Penicillin (10 dage)
To studier (den ene hos voksne og unge, den anden hos pædiatriske patienter) sammenlignede 5 dages cefdinir BID til 10 dages penicillin 250 mg eller 10 mg / kg QID. Ved anvendelse af streng evaluerbarhed og mikrobiologiske / kliniske responskriterier 4 til 10 dage efter behandling blev de følgende kliniske kurhastigheder, mikrobiologiske udryddelseshastigheder og statistiske resultater opnået:
Faryngitis / TonsillitisStudies Cefdinir (5 dage) vs Penicillin (10 dage)
1. Institute for Clinical and Laboratory Standards (CLSI). Metoder til fortynding Antimikrobiel følsomhedstest for bakterier, der vokser aerobt; Approved Standard – Tiende udgave. CLSI-dokument M07-A10, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 WestValley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA.
2. Institute for Clinical and Laboratory Standards (CLSI). Ydeevnestandarder for følsomhedstest for antimikrobiel diskdiffusion; Godkendt standard – tolvte udgave. CLSI-dokument M02-A12, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 WestValley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA.
3. Institute for Clinical and Laboratory Standards (CLSI). Ydelsesstandarder for test af antimikrobiel følsomhed; Femogtyvende informationssupplement, CLSI-dokument M100-S25, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA.
4. Cockcroft DW, Gault MH. Forudsigelse af kreatinudslip fra serumkreatinin. Nephron 1976; 16: 31-41.
5. Schwartz GJ, Haycock GB, Edelmann CM, Spitzer A. Et simpelt estimat af glomerulær filtreringshastighed hos børn afledt af kropslængde og plasmacreatinin. Pædiatri 1976; 58: 259-63.
6. Schwartz GJ, Feld LG, Langford DJ. Et simpelt skøn over glomerulær filtreringshastighed hos fuldtidsbørn i løbet af det første leveår. J Pediatrics 1984; 104: 849-54.