Diskussion:
Som kort nævnt tidligere inkluderer stamcellebaserede terapier tre forskellige potentielle mekanismer: transplantation af multipotent stamme celler fra forskellige kilder, anvendelse af stamcelle-afledt CM og anvendelse af stamceller-afledte exosomer9. Her vil vi adressere hver af dem individuelt ved at diskutere aktuelle kliniske undersøgelser, deres resultater, respektive fordele og begrænsninger.
Transplantation af multipotente stamceller er blevet en godt accepteret behandlingsmulighed for hårtab (især AGA) . Kilderne til multipotente stamceller med regenerative potentialer for hårsækkene i huden inkluderer fedtvæv10, knoglemarv11, hårsækkene fra upåvirkede områder12 og navlestrengsblod13.
Owczarczyk-Saczonek et al8 giver en grundig gennemgang af prækliniske opdagelser af lovende resultater og fordele ved stamcellebaseret transplantationsterapi. Resultater af kliniske studier er yderligere diskuteret nedenfor.
Elmaadawi et al14 undersøgte sikkerheden og effekten af de autologe mononukleære celler, der er afledt af knoglemarv (BMMC’er) inklusive stamceller i sammenligning med follikulære stamceller (FSC’er) opnået fra de upåvirkede områder i hovedbunden hos 20 patienter med alopecia areata (AA) og 20 patienter med AGA. Alle patienter gennemgik en behandlingssession med autologe stamceller (BMMC’er eller FSC’er), der blev injiceret intradermalt. Evaluering ved immunfarvning og digital dermoskopi 6 måneder efter behandling viste en signifikant forbedring af begge tilstande uden nogen signifikant forskel mellem behandlingsgrupper og ingen bivirkninger.
Rigenera® er en teknologi, der opnår autologe modne stamceller fra biopsier af en patient, der anvender et præparationssystem til mekanisk nedbrydning og filtrering af fast væv. I en undersøgelse blev cellesuspensionen injiceret i hovedbunden på 11 patienter, der var ramt af AGA. 23 uger efter behandling var der en stigning på 29% ± 5% i hårtæthed i hovedbunden, der modtog behandling sammenlignet med det område, der fik placebo15. Gentile et al15 foreslog, at udbulede HFSC’er kan isoleres med denne nyopdagede metode for at undgå udfordringerne vedrørende cellekultur og vigtigere, at de har evnen til at forbedre hårtætheden hos patienter med AGA.
Multipotent stamme celler, der stammer fra fedtvævet – de adipose-afledte stromale vaskulære celler (ADSVC’er) eller adipose-afledte regenerative celler (ADRC’er) henviser til de stromale vaskulære fraktion-afledte, frisk anvendte primære multipotente stamceller. Når disse celler dyrkes, opnår de yderligere funktioner og bliver en population af mesenchymale stamceller (MSC’er), der betegnes som fedtafledte stamceller (ADSC’er) 16, 17. Anderi et al16 studerede ADSVC’er i alt 20 patienter, der lider fra AA16. Der var en statistisk signifikant forbedring af hårtykkelsen, især 6 måneder efter behandlingen. Kun 1 ud af 20 patienter demonstrerede ingen stigning i hårdiameteren. Desuden var der en statistisk signifikant stigning i hårtæthed 3 og 6 måneder efter behandling; 18 ud af 20 patienter viste forbedring, mens kun 2 ud af 20 patienter ikke viste nogen stigning i hårtæthed. Endelig var der også et statistisk signifikant fald i hårtræk-testresultaterne 3 og 6 måneder efter behandlingen; kun 2 ud af 20 patienter demonstrerede ikke noget fald i hårtræk-testresultater. Anderi et al16 foreslog, at autologe ADSVC’er podes for at være sikker og effektiv behandlingsmodalitet for AA.
Zanzottera et al10 anvendte Rigenera®-enheden til at fremstille autologe ADMSC’er opnået under hårtransplantationsproceduren. Suspensionen blev derefter påført hovedbundsområderne, der gennemgik hårtransplantation hos 3 patienter, der lider af AGA. Månedlig opfølgning afslørede en hurtigere heling af transplantationsinducerede sår. Desuden var der en kontinuerlig forbedring af hårvækst og en kortere telogenfase to måneder efter behandling.
En anden undersøgelse fandt fordel af primære pluripotente bivirkninger til forbedring af hårvækst. Især tilføjelse af stamceller afledt af stromale vaskulære fraktioner til fedtvævet i en transplantationsprocedure, der involverede 6 patienter, der led af mandlig eller kvindelig PHL, viste en statistisk signifikant 23% stigning i gennemsnitligt hårantal sammenlignet med 7,5% stigning hos patienter behandlet med fedtvæv alene17.
Dermal papilla (DP) -regionen er et vigtigt område i hårsækken, der indeholder MSC’er, der deltager i at inducere hårvækst og kontrollere hårcyklussen. DP-celler er omgivet af dermal sheath cup (DSC) -celler, som er essentielle for DP-celleregenerering og -proliferation og derfor også hårvækst18. Det foreslås, at cirkulerende androgener deregulerer DP-celleafledt signalering, hvilket fører til inhibering af kanonisk Wnt-β-catenin-vej og hårtab i AGA4.Udover DP-celler menes de multipotente stamceller fra buleregionen også at være afhængige af DSC-celler19. I en undersøgelse foretaget af Tsuboi et al20 modtog 50 mandlige og 15 kvindelige patienter en enkelt injektionsbehandling af autologe DSC-celler i koncentrationer 7,5 × 106, 1,5 × 106 eller 3,0 × 105 DSC-celler eller placebo i 4 randomiserede karakteristiske hovedbundsområder og var opfølgning 3, 6, 9 og 12 måneder efter behandling. Der var en signifikant stigning i den samlede hårtæthed og kumulative hårdiameter på 3,0 × 105 DSC-celleinjektionsstedet 6 og 9 måneder efter behandling. Disse resultater antydede, at autolog DSC-celleinjektion ved minimal koncentration er en potentiel sikker og nyttig yderligere modalitet til behandling af PHL hos både mænd og kvinder.
Der lægges nyt fokus på stamcelleudskilte bioaktive molekyler, såsom som vækstfaktorer, cytokiner, kemokiner og andre som potentielle nøgleregulatorer for hårsækkenes cyklus og regenerering9. Det antages især, at op til 80% af regenererende egenskaber af transplanterede stamceller kommer fra parakrinfaktorsignalering21, 22. Stamceller udskiller sådanne faktorer, herunder nukleinsyrer, ekstracellulære vesikler (inkluderet exosomer) og proteiner, hvilket således inducerer paracrin signalering23, 24. Disse faktorer er komponenter i en hemmelighed. Med andre ord repræsenterer secretome et sæt signalmolekyler inklusive nukleinsyrer, ekstracellulære vesikler og proteiner udskilt af stamceller. Når et dyrket stamcelle-afledt sekretom er til stede i et næringsrige medium, kaldes det et stamceller-afledt “konditioneret medium” (CM) 25.
Flere undersøgelser, der specifikt fokuserer på evnen til den ekstracellulære matrix (EM) til at inducere hårregenerering er tilgængelig, og generelt er deres resultater lovende 9. Desuden giver stamcelle-afledt CM i sammenligning med andre modaliteter yderligere fordele. F.eks. matcher donor-modtager, der normalt kræves i en cellebaseret behandlingstype er overgået med CM, fordi den repræsenterer et cellefrit medium26. Derudover synes der at være mindre risiko for tumorudvikling såvel som fordele ved lettere forberedelse og lavere omkostninger27, 28. Selvom stamcelle-afledt CM- baseret terapi er i begyndelsen, mange prækliniske9 og adskillige kliniske studier har vist opmuntrende resultater. De kliniske studier vil blive diskuteret nedenfor.
Fukuoka et al29 evaluerede effektiviteten og sikkerheden af ADSC-CM hos 25 patienter (12 wo mænd og 13 mænd) diagnosticeret med kvindelig eller mandlig PHL; 1 mandlig patient fik en diagnose af både AGA og AA. I denne undersøgelse blev ADSC’er forbehandlet under hypoxiske forhold, der tidligere blev vist at have evnen til at inducere sekretion af forskellige vækstfaktorer og cytokiner med potentielle fordele for hårgenvækst sammenlignet med normoxiske ADSCs29, 30. Det ADSC-afledte sekretom er sammensat af hepatocyt vækstfaktor, vaskulær endotelvækstfaktor, keratinocytvækstfaktor og blodpladeafledt vækstfaktor29. Dette medium blev anvendt hver 3. – 5. uge ved at anvende metoder til behandling af nappage og papule. Alle patienter udviste en statisk signifikant forbedring i hårvækst; 4 behandlingssessioner over en periode på 3-4 måneder resulterede i de bedste resultater29.
I en anden undersøgelse af den samme gruppe på 22 patienter (11 mænd og 11 kvinder) med alopeci fik ADSC-CM injektioner hver 3. –5 uger for i alt 6 sessioner. 10 patienter (8 mænd og 2 kvinder) var også en del af en sammenligning på halv side. Trikogram-evalueringer før og efter behandling viste en statistisk signifikant stigning i antallet af hår i begge køn. I sammenligningen med halv side viste den side, der fik behandling, en signifikant stigning i antallet af hår sammenlignet med placebo31. Bivirkninger omfattede smerter efter proceduren, som påvirkede patientens overensstemmelse negativt.
ADSC-CM blev også evalueret hos 27 kvindelige patienter, der led af FPHL. Denne gruppe anvendte en mikronålrulle til at anvende ADSC-CM ugentligt i 12 på hinanden følgende uger. Fototrichografisk analyse afslørede en statistisk signifikant stigning i både hårtæthed og hårtykkelse og ingen bivirkninger (inklusive smerte) 32.
Narita et al33 evaluerede effekten af ADSC-CM hos i alt 40 patienter (21 mænd og 19 kvinder) diagnosticeret med alopecia33. Patienterne gennemgik ADSC-CM intradermale injektioner hver måned i alt 6 måneder og havde opfølgende evalueringer før og 2, 4 og 6 måneder efter behandlingen. Der var en signifikant stigning i hårtæthed og anagen hårhastighed i denne undersøgelse såvel som dermal ekkogenicitet og dermal tykkelse af den behandlede hovedbund.
CM viser utvivlsomt potentiale som en fremtidig hårvækstbehandling; som enhver behandlingsmodalitet udgør det dog visse begrænsninger. Især kan typen og niveauet af faktorer, der er til stede i en stamcelleafledt CM, være meget variabel, og standardisering af dets fremstilling vil være af største betydning for at forbedre dets kliniske anvendelse og resultater22.Derudover kan hurtig omsætning og udtømning af CM-faktorer in vivo nødvendiggøre store mængder og hyppig anvendelse34, 35. Vi vil nu kort diskutere en bestemt komponent af CM, der betragtes som en yderligere alternativ stamcellebaseret terapeutisk tilgang: eksosomet.
Eksosomer er ekstracellulære vesikler af den mindste størrelse, der fungerer som celle-til-celle-transportører og budbringere ved at bære signalmolekyler inklusive transkriptionsfaktorer, cytokiner og RNA22, 36, 37. Eksosomer er blevet demonstreret som vigtige modulatorer af paracrin signalering og især DP-celle-afledte exosomer kunne have stor betydning for hårfollikleregenerering38. Mange af de prækliniske undersøgelser viser gunstige resultater; der er dog i øjeblikket ingen kliniske undersøgelser, der anvender ekstracellulær vesikel- eller exosomterapi til hårvækst9. Flere prækliniske og nye kliniske undersøgelser er nødvendige for yderligere at karakterisere exosomer som en ny regenerativ behandling for hårtab.
Mere robuste studier tilskyndes til de to andre stamcellebaserede terapitilgange: stamcellebaseret transplantation og stamcelleafledt CM; flere kliniske forsøg er i øjeblikket i gang (ClinicalTrials.gov-identifikatorer: NCT01673789, NCT02865421, NCT03078686, NCT02849470, NCT03676400, NCT03662854, NCT 01501617). Flere førnævnte undersøgelser er afsluttet og afventer resultater.