Træthed defineres bedst som vanskeligheder med at starte eller opretholde frivillige aktiviteter og menes at være ledsaget af forringelse af ydeevnen. Træthed kan skyldes mange faktorer såsom fysisk og mental stress, forstyrrelse i døgnrytmen og forskellige sygdomme. For eksempel efter influenza eller andre typer infektioner har alle oplevet en følelse af træthed, der kan vare i dage eller uger. Træthedsfornemmelsen menes at være et af signalerne for kroppen at undertrykke fysisk aktivitet for at genvinde helbredet. Mekanismen til induktion af træthedsfølelsen efter virusinfektion er ikke blevet forstået godt. Selvom træthed engang blev anset for at være forårsaget af feber, viste vores nylige undersøgelse med en dyremodel af virusinfektion, at træthedsfølelsen ikke er forårsaget af feber, men snarere af neuroinflammation af hjernevæv (Yamato et al., 2014). En positronemissionstomografi (PET) -undersøgelse hos patienter med kronisk træthedssyndrom / myalgisk encefalomyelitis afslørede, at aktivering af mikroglia er involveret i neuroinflammation i hjernen og indikerede, at intensiteten af PET-signalerne, der evaluerede tilstedeværelsen af neuroinflammation, var forbundet med neuropsykologiske symptomer (Nakatomi et al., 2014). Andre undersøgelser har vist, at neuroinflammation er en vigtig udfældende begivenhed ved kroniske neurologiske lidelser, herunder Alzheimers sygdom, Parkinsons sygdom og depression (Song og Wang, 2011; Fan et al., 2014). Derfor er en forståelse af reguleringsmekanismerne for neuroinflammation og forebyggelse af at komme ind i den kroniske tilstand vigtig.
Perifer viral infektion påvirker centralnervesystemet: Virusinfektioner såsom influenza forårsager forekomsten af akut betændelse og proinflammatoriske cytokiner inklusive interleukin (IL) -1β og / eller antivirale cytokiner inklusive interferoner (IFN’er) produceres ved aktivering af Toll-lignende receptorer (TLR’er) i periferien. Selv under en perifer infektion opleves ikke kun feber, men også unormale psykologiske og somatiske følelser, herunder træthedsfølelser, depressiv følelse og kognitiv svækkelse samt anoreksi og muskel- og / eller ledsmerter. Perifert producerede cytokiner har været anset for at virke på centralnervesystemet ad flere veje som følger: (i) meningealmakrofager, cerebrale endotelceller og perivaskulære mikroglialceller; (ii) celler i omløbsorganer, såsom organum vasculosum af lamina terminalis og området postrema, som mangler en funktionel blod-hjerne-barriere; og (iii) vagale afferente nerver, der innerverer kernen i den ensomme kanal i hjernestammen og projicerer katecholaminerge fibre til hypothalamus. Sådanne afferente transduktioner af inflammatoriske signaler antages at inducere aktivering af immunologisk responsive celler, såsom mikroglia og cytokinekspression i hjernen (figur 1).
Molekylær mekanisme for forbigående feber og undertrykkelse af bevægelsesaktivitet efter viral infektion.
Undertrykkelse af bevægelsesaktivitet er ikke forårsaget af cyclooxygenase-2 (COX-2 ) produktion involveret i feber, men ved neuroinflammation inklusive produktion af interleukin (IL) -1β af aktiveret mikroglia. Balancen mellem IL-1β og IL-1ra produktion regulerer omfanget og varigheden af neuroinflammation. IFN-a: Interferon-a; TLR3: toll-lignende receptor 3.
Cytokiner i hjernen undertrykker spontan aktivitet hos dyr: Intraperitoneal (ip) injektion af polyriboinosin: polyribocytidylsyre (poly I : C), et syntetisk dobbeltstrenget RNA, vides at efterligne virusinfektion hos forsøgsdyr. Injiceret poly I: C genkendes af Toll-lignende receptor 3 (TLR3), som udtrykkes i makrofager, dendritiske celler og tarmepitelceller i periferien (figur 1). TLR3 bruger det toll-lignende receptor adaptermolekyle 1 (TICAM-1), et adaptermolekyle, til at aktivere interferon regulatorisk faktor 3 (IRF3) og nuklear faktor kappa-lys-kæde-forstærker af aktiverede B-celler (NF-KB), nedstrøms molekyler og inducerer produktion af antivirale IFN’er af type I og inflammatoriske cytokiner, såsom IL-1β, IL-6 og tumornekrosefaktor alfa (TNF-a). Katafuchi et al. rapporterede, at perifer injektion af poly I: C undertrykte frivillig løbehjulaktivitet i mere end en uge efter forbigående feber hos rotter. Poly I: C-injektion inducerede langvarig opregulering af IFN-a-mRNA i hjernebarken, hippocampus og hypothalamusregioner, der fortsætter i mere end en uge. Katafuchi et al.viste også, at IFN-a i hjernen modulerer det serotonerge system ved at øge serotonin (5-HT) -transportører, og at 5-HT1A-receptoragonistadministration svækkede det poly I: C-inducerede fald i løbende hjulaktivitet (Katafuchi et al., 2005). Disse observationer antyder, at produktionen af IFN-a inducerer træthedslignende opførsel ved undertrykkelse af det serotonerge system. Vi inducerede også neuroinflammation ved intraperitoneal injektion af poly I: C i rotter og undersøgte derefter, hvordan neuroinflammation blev forårsaget og reguleret. Rotterne viste forbigående feber og langvarig undertrykkelse af spontan aktivitet i flere dage efter poly I: C-injektion. NS-398, en cyclooxygenase-2 (COX-2) -hæmmer, forhindrede fuldstændigt feber, men forbedrede ikke den spontane aktivitet, hvilket indikerer, at undertrykkelse af spontan aktivitet ikke blev induceret af den arachidonatkaskade, der genererede feberen. Dyrene overudtrykte IL-1β og IL-1-receptorantagonist (IL-1ra) i hjernen inklusive hjernebarken. Blokering af IL-1-receptoren i hjernen ved intracerebroventrikulær (icv) infusion af rekombinant IL-1ra blokerede fuldstændigt poly I: C-induceret undertrykkelse af spontan aktivitet og svækket amplifikation af hjerne-IFN-a-ekspression (figur 1).
Balance mellem IL-1β- og IL-1-receptorantagonist styrer opførsel efter viral infektion: IL-1ra er et medlem af IL-1-familien, der binder til IL-1-receptorer, men ikke inducerer et intracellulært respons. Loddick et al. (1997) demonstrerede, at i.c.v. injektion af anti-IL-1ra antiserum forværrer hjernelæsioner induceret af mellem cerebral arterie okklusion (MCAO) hos rotter, hvilket indikerer, at endogen IL-1ra viser en neurobeskyttende virkning i hjernen. I vores undersøgelse blev IL-1ra-mRNA overudtrykt i hjernen efter poly I: C-injektion, og ekspressionsmønsteret mod tid svarede til IL-1β, især i hjernebarken hos rotter. Vi demonstrerede også, at i.c.v. infusion af neutraliserende antistof mod IL-1ra forsinkede signifikant opsving fra nedsat spontan aktivitet induceret af poly I: C-injektion. Disse resultater antyder, at endogen IL-1ra i vores hjerne forhindrer skift fra akut inflammation til den kroniske tilstand efter forbigående virusinfektion. Derfor kunne svækkelsen af IL-1ra-produktion i hjernen inducere kronisk neuroinflammation, og balancen mellem IL-1β- og IL-1ra-produktion i hjernen er muligvis involveret i patogenesen af neurologiske lidelser. Vi antager, at det lokaliserede mønster og forskellige neuroinflammationsprocesser i centralnervesystemet skaber variationer i neurologiske lidelser.
Mulighed for minocyclin til at forbedre træthedsfornemmelse induceret af neuroinflammation: Minocyclin er et halvsyntetisk anden generations derivat af tetracyclin. Minocyclin kan absorberes hurtigt og kan trænge gennem blod-hjerne-barrieren. I det sidste årti har minocyclin vist sig at udøve andre biologiske virkninger end dets antimikrobielle virkning i eksperimenter med celler eller dyr: undertrykkelse af nedbrydning af blod-hjernebarrieren via undertrykkelse af matrixmetalloproteinase (MMP) -9-produktion, lindring af hvidstofskade i den neonatale rottehjerne via inhibering af IL-1β- og TNF-a-ekspression, neurobeskyttelse mod iskæmisk skade eller kontusionsskade, dæmpning af mikroglialaktivering, undertrykkelse af NOx-produktion i dyrket mikroglia under hypoxi og lindring af lipopolysaccharid-induceret depressiv-lignende opførsel (Garrido-Mesa et al., 2013). I vores undersøgelse demonstrerede vi, at forbehandling med minocyclin (20 mg / kg) svækket poly I: C-induceret IL-1β-ekspression i hjernen, forbigående feber og nedsat bevægelsesaktivitet hos rotter (Kataoka et al., 2013). Yasui et al. (2014) rapporterede for nylig, at intratratekal administration af minocyclin lindrede muskuløs hyperalgesi og mekanisk allodyni ved undertrykkelse af mikroglia-aktivering i rygmarven i en rotte-model for kronisk træthedssyndrom. Disse observationer antyder, at neuroinflammation er involveret i symptomer på viral infektion og / eller kronisk træthedssyndrom.
Selvom mekanismerne til den undertrykkende virkning på neuroinflammation ved minocyclin ikke er fuldt forstået, er adskillige kliniske forsøg med minocyclin til anvendelse i neurologiske lidelser inklusive akut slagtilfælde (Kohler et al., 2013) er blevet udført. Imidlertid har rapporter fra nogle af disse kliniske forsøg endnu ikke vist nogen positive virkninger. Når der er opstået alvorlig neuroinflammation, kan det være svært at undertrykke det let. Faktisk kunne vi ikke demonstrere den undertrykkende virkning på neuroinflammation ved minocyclin efter injektion af poly I: C til rotter. Yderligere forståelse af de molekylære mekanismer, der er involveret i virkningen af minocyclin på neuroinflammation, er nødvendig for at udnytte dets fulde terapeutiske potentiale.Kontrol af neuroinflammation vil medføre lindring af træthedsfølelse og træghed og forebyggelse af udviklingen af neurologiske lidelser.
Dette arbejde blev delvist støttet af JST, CREST til YK, af Special Coordination Funds for Promoting Science and Teknologi fra Ministeriet for Uddannelse, Kultur, Sport, Videnskab og Teknologi fra den japanske regering til YK, og af en tilskud til videnskabelig forskning fra Ministeriet for uddannelse, kultur, sport, videnskab og teknologi fra den japanske regering til YK (25460399).