Abstrakt
Hæmofagocytisk syndrom er en sjælden og potentielt dødelig lidelse karakteriseret ved patologisk immunaktivering forbundet med en primær familielidelse, genetiske mutationer eller forekommer som en sporadisk tilstand. Sidstnævnte kan være sekundær til infektioner, maligniteter eller autoimmune sygdomme. Klinisk præsenterer patienter tegn på svær betændelse med utrættelig feber, cytopenier, miltforstørrelse, fagocytose af knoglemarvselementer, hypertriglyceridæmi og hypofibrinogenæmi. Øget mistanke er afgørende for at indlede behandling i rette tid i et forsøg på at ændre den naturlige historie. Forfatterne præsenterer tre kliniske tilfælde af dette syndrom med en kort gennemgang af de diagnostiske kriterier og behandlingen.
1. Introduktion
Hæmofagocytisk syndrom (HPS) er en potentielt dødelig hyperinflammatorisk sygdom induceret af en patologisk immunaktivering med spredning af veldifferentierede makrofager / histiocytter og øget fagocytisk aktivitet. Denne enhed blev først beskrevet i 1939 og blev i 1952 identificeret som en immun arvelig lidelse, familiær hæmofagocytisk lymfohistiocytose (FHL).
HPS rammer ca. 1,2 millioner mennesker om året. Imidlertid kan forekomsten undervurderes, da diagnosen ofte savnes.
FHL er forbundet med mutationer i gener med et autosomalt recessivt træk. Når HPS er den eneste manifestation af sygdommen, i FHL 2–5 er de relaterede mutationer henholdsvis PRF1, UNC13D, STX11 og STXBP2. Alle disse gener koder for proteiner, der er involveret i lymfocytcytotoksicitet. Nogle arvelige sygdomme forbundet med delvis albinisme, såsom Griscelli syndrom type 2 (mutationer i RAB27A-genet), Chediak-Higashi (mutationer i LYST-genet) og Hermansky-Pudlak 2 (mutationer AP3B1-genet) prædisponerer også for HPS. Sekundære former er forbundet med infektioner (hvor EBV er den mest almindelige), kollagen vaskulære sygdomme og maligniteter, især lymfomer og leukæmier. De hyppigst rapporterede hæmatologiske maligniteter er NK- eller T-lymfomer eller leukæmier. Solide tumorer er en mindre hyppig årsag.
Patogenesen af HPS forbliver dårligt forstået; imidlertid synes ukontrolleret makrofag og T-hjælper 1 (Th-1) lymfocytaktivering at være afgørende. Overproduktion af cytokiner involveret i Th-1 lymfocyt- og makrofagaktivering, såsom interferon-a, opløselig interleukin-2-receptor (sIL-2R), tumornekrosefaktor, IL-1 eller IL-6, er blevet rapporteret konsekvent. En alternativ hypotese involverer manglende fjernelse af antigen, hvilket resulterer i løbende stimulering af immunsystemet.
De kliniske træk ved HPS inkluderer utrættelig høj feber, hepatosplenomegali, cytopenier, høje faste triglycerider og ferritinniveauer. Sygdommens kendetegn findes normalt i knoglemarven med tilstedeværelsen af adskillige veldifferentierede makrofager fagocytoserende hæmatopoietiske celler. Det er imidlertid vanskeligt at diagnosticere HPS, og det er et kritisk trin på grund af dets sjældne forekomst, variabel præsentation og uspecifikke fund, der let kan tildeles til mere almindelige enheder.
2. Tilfælde 1
En 75-årig mand, der blev behandlet for arteriel hypertension, blev diagnosticeret med stadium I tyktarmskræft. Han blev underkastet kolonresektion og en uge senere udviklede han en infektiøs peritonitis, der blev kontrolleret med systemisk bredspektret antibiotika. En måned efter operationen præsenterer han for sin praktiserende læge med daglig feber (> 38 ° C), vægttab og progressiv asteni. Fysisk undersøgelse var ikke bemærkelsesværdig. Lægen mistænkte infektion og ordinerede orale antibiotika. Blodprøver viste pancytopeni (tabel 2) med negativ serologi for HIV, B og C hepatitis, EBV, CMV, Rickettsia conorii, Leptospira, Borrelia burgdorferi og Salmonella typhi. Aktiv tuberkuloseinfektion blev også udelukket. Tilstanden forlængede i 3 måneder uden respons på behandling og klinisk forværring med utrættelig feber. Patienten blev indlagt på hospitalet, hvor han begyndte bredspektret antibiotika (piperacillin-tazobactam 4,5 g, t.i.d.) og prednisolon 40 mg / m2. Gentagne serologier og bakteriologiske kulturer var ufattelige. En thoracoabdominal CT-scanning viste en blød miltforstørrelse (14,5 cm × 6 cm). Den vigtigste kliniske mistanke var en okkult infektion. Blodprøver viste vedvarende og forværret pancytopeni med hepatisk cytolyse og kolestase, forhøjet ferritin og triglycerider (tabel 2). En knoglemarvsbiopsi blev udført med tegn på fagocytose af blodelementer. Diagnosen af HPS blev derefter stillet (figur 1). På trods af diagnosen forværredes hans kliniske status og udviklede sig hurtigt til multiorgansvigt (MOF) med lever-, åndedræts- og hjertedysfunktion. Han døde ti dage efter indlæggelse.
3.Sag 2
En 62-årig kvinde med en tidligere historie med knogletuberkulose i barndommen præsenteret med reaktivering af lymfeknude-tuberkulose. Hun startede behandling (isoniazid, pyrazinamid, rifampicin og ethambutol), men efter ti måneder blev behandlingen afbrudt på grund af pancytopeni. Der var mistanke om lægemiddeltoksicitet, men pancytopeni vedvarede, efter at behandlingen var stoppet. En første knoglemarvsbiopsi var ufattelig. Patientens hæmatologiske celleantal fortsætter med at falde (tabel 2), og en ny medullær evaluering var kompatibel med et myelodysplastisk syndrom med kompleks karyotype (kromosomer 5 og 7 sletninger). Behandling med azacitidin blev påbegyndt og snart afbrudt på grund af tilstedeværelsen af feber med fraværende tegn på infektion. Patienten blev indlagt på hospitalet. Feberen var ildfast over for antibiotika (imipenem, vancomycin) og fluconazol. De bakteriologiske studier af urin, åndedrætssekretioner og blodkulturer var negative. En høj ferritinværdi på 19000 μg / L gjorde mistanke om HPS. Yderligere forsøg afslørede forhøjede α-kæde IL-2 opløselig receptor og lave fibrinogen niveauer (tabel 2). En ny knoglemarvsbiopsi afslørede tegn på hæmofagocytose (figur 1). På dette tidspunkt blev diagnosen HPS stillet. Selvom patienten ikke præsenterede neurologiske symptomer, blev der udført en lændepunktur, der afslørede høje proteinniveauer, hvilket indikerer sandsynligt involvering i centralnervesystemet (CNS). Patienten begyndte behandling med etoposid og dexamethason og intratekalt methotrexat i henhold til protokol HLH-94 med klinisk forbedring, opløsning af feber og kontinuerlig genopretning af blodtal (tabel 2). Hun afsluttede 8 ugers behandling. På trods af en indledende klinisk forbedring blev hun genindlagt på hospitalet og døde med septisk chok på grund af en alvorlig luftvejsinfektion 2 måneder efter afslutningen af den indledende behandling.
4. Tilfælde 3
En 66-årig mand uden relevant medicinsk historie begyndte feber, nattesved og odynofagi i forbindelse med submandibulær lymfeknudevækst. Blodprøver var bemærkelsesværdige for pancytopeni med forhøjede niveauer af ferritin, triglycerider og leverenzymer med tegn på leverdysfunktion og koagulopati (tabel 2). En thoracoabdominal CT-scanning afslørede flere forstørrede lymfeknuder, leverlæsioner, bilateral pleural effusion og ascites. Biopsi af den submandibulære knude var kompatibel med ikke-Hodgkin lymfom fra perifere T-celler (CD3 +, CD20−, CD5−, CD10−, CD30− og ALK−). Knoglemarvsbiopsi viste hæmofagocytose og ingen involvering af lymfom. Patienten initierede behandling med methylprednisolon og etoposid uden tydelig respons og progression til multiorgan dysfunktion og død på få dage.
5. Diskussion
Hæmofagocytisk syndrom er en sjælden hyperinflammatorisk sygdom med en dyster prognose, hvis den ikke straks behandles. Høj klinisk mistanke og tidlig diagnose er af yderste vigtighed og en klinisk udfordring. Diagnosen mistænkes ud fra kliniske og laboratoriekriterier, foreslået af Histiocyte Society, og stilles i nærværelse af mindst 5 ud af 8 kriterier (tabel 1) eller fastslås i nærvær af specifikke genetiske mutationer. Nytten af disse kriterier er tvivlsom, fordi de mangler specificitet. Imidlertid hævder nogle forfattere, at trods manglen på specificitet af individuelle kriterier er det ensemble, der afspejler sygdommens sværhedsgrad, det afgørende punkt. Litteraturen antyder, at ferritinniveauer > 10.000 μg / L er meget følsomme og specifikke til diagnose af HPS, og niveauer > 30 000 μg / L kan være 100% specifikt i fravær af jernmetabolismeforstyrrelser. Imidlertid har ikke alle patienter hæmofagocytose ved sygdomsudbrud, og diagnosen bør ikke forsinkes på grund af dette. Feber og miltforstørrelse er til stede hos ca. 75% af patienterne på diagnosetidspunktet og bicytopeni, hypertriglyceridæmi og ferritin > 500 μg / L er til stede i halvdelen af patienterne. Omkring en tredjedel kan præsentere med CNS-involvering, og i nærvær af neurologiske symptomer bør det straks udelukkes. Sammenfattende bør uforklarlig feber, leversvigt med samtidige cytopenier og forhøjede inflammatoriske indeks advare klinikeren om diagnosen HPS.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Alle tre præsenterede sager er sekundære former for HPS. I tilfælde 1 synes HPS at være sekundær til abdominal peritonitis, som sandsynligvis udløste immunaktivering. Tykktarmskræft var en mindre sandsynlig årsag, da faste maligniteter sjældent forårsager HPS. Derudover var tyktarmskræft i dette tilfælde i et meget tidligt stadium, og sygdommen blev straks kontrolleret ved kirurgi. Differentialdiagnosen var for det meste med infektiøs sygdom, fordi kliniske fund og symptomer kunne efterligne en septisk proces. På trods af alle undersøgelser blev der ikke identificeret nogen infektion. De usædvanlige høje niveauer af ferritin gør HPS til en mulig årsag til den beskrevne kliniske tilstand. I dette tilfælde var 6 af de 8 HPS-kriterier til stede. Niveauer af fibrinogen og α-kæde af opløselig IL-2-receptor blev ikke målt på grund af den hurtige udvikling og kliniske forringelse.
I tilfælde 2 antager myelodysplastisk syndrom en relevant rolle som en mulig udløser af HPS. Reaktivering af tuberkulose blev også overvejet, da infektioner er kendte udløsere af HPS. Pancytopeni blev installeret under igangværende tuberkulosebehandling, i en fase, hvor infektionen endnu ikke var kontrolleret.
Der blev dog også stillet en diagnose af myelodysplastisk syndrom, og udviklingen af langvarig feber reagerede ikke på antibiotika og intet infektiøst fokus sammen med forhøjet ferritin øge muligheden for tilstedeværelsen af en anden enhed ud for myelodysplastisk syndrom, HPS. Da denne diagnose var mistænkt, blev undersøgelsen afsluttet med måling af den α-kæde IL-2 opløselige receptor. I dette tilfælde var 6 af 8 diagnostiske kriterier også til stede.
I tilfælde 3 er T-celle lymfom den mest sandsynlige synder, og HPS var en samtidig diagnose. Patienten præsenterede også høje niveauer af ferritin. Imidlertid blev lymfom i den indledende fase anset for at være ansvarlig for patientens tilstand, og diagnosen HPS kom senere med medullær evaluering, der var nødvendig til iscenesættelse af T-celle lymfom. Den hurtige forringelse og dystre udfald skyldtes mere sandsynligt HPS end selve lymfom, og T-celle lymfomer er en af de mest almindelige hæmatologiske årsager til HPS.I dette tilfælde var 5 af 8 HPS-kriterier til stede. Da diagnosen blev stillet, indledte patienten behandling med etoposid og kortikosteroider, men på grund af den hurtige progression til multiorgansvigt, sandsynligvis fordi immunkaskaden ikke længere kunne kontrolleres, døde patienten om få dage.
Alle vores sager havde mindst 5 af de 8 kriterier for HPS. Selvom diagnosen blev stillet i de tre tilfælde, i to af dem, var det ikke muligt at starte behandling til tiden, måske ikke kun på grund af den avancerede og accelererede fase af den inflammatoriske kaskade, umulig at vende tilbage, men også på grund af en forsinket diagnose, især i tilfælde 1 og 3, og den hurtige kliniske forringelse. I alle tilfælde og som beskrevet i litteraturen var de usædvanlige forhøjede niveauer af ferritin det diskriminerende tegn og det afgørende punkt til mistanke om HPS, fordi de andre symptomer og kriterier mangler følsomhed og specificitet over for HPS og kan være til stede i mange andre kliniske enheder. Niveauer af ferritin så høje som dem, der er verificeret her, er til stede hos patienter med jernmetabolismesygdom, som ikke var passende eller plausibel i nogen af disse tilfælde. Imidlertid var tidspunktet for bekræftelse af diagnosen i alle tilfælde beviset for fagocytose i knoglemarv.
De tre tilfælde beskrevet her repræsenterer den dystre prognose for HPS med fatalt resultat på kort tid , der afspejler hurtig sygdomsprogression, når diagnosen ikke mistænkes i tide, og effektiv behandling straks startes. På trods af at prognosen for HPS forbedret i de sidste år, er den stadig meget dårlig med 50% dødelighed og med en to måneders overlevelse, hvis den ikke behandles. På grund af det er det vigtigt ikke at udsætte behandlingen, mens du venter på resultaterne af diagnostiske tests. Siden introduktionen af den første internationale protokol af Histiocyte Society i 1994 (HLH-94) er prognosen forbedret med en samlet overlevelse på 55% med 3,1 års opfølgning. Denne protokol består i en kombination af dexamethason, etoposid og intratekalt methotrexat i 8 uger. Først da etoposid, et proapoptotisk kemoterapi-lægemiddel, blev tilsat, blev vedvarende remissioner beskrevet. Ved at tage sig af det opnåede respons kan patienter fortsætte med den samme behandling eller kan underkastes allogen stamcelletransplantation (ASCT). Generelt anbefales ASCT på dokumenteret FHL, tilbagevendende eller progressiv sygdom på trods af intensiv terapi og CNS-involvering. Det er vigtigt at bemærke, at i tilfælde af sekundær HPS er behandlingen af den underliggende årsag afgørende for at kontrollere sygdomsprogression. Med undtagelse af autoimmun sygdom og malignitet bør indledende behandling til patienter med mistanke om familiær eller reaktiv HPS være den samme.
Afslutningsvis fremhæver forfatterne vigtigheden af høj klinisk mistanke om dette syndrom på trods af dens sjældenhed og kompleksitet. Niveauer af ferritin er enkle og billige at måle og kan i høj grad øge mistanken om HPS med usædvanlige høje værdier.
Et højt indeks for mistanke hos udvalgte patienter er fortsat det mest kraftfulde værktøj til diagnose og rettidig behandling af sygdommen. Yderligere forskning i patofysiologien af HPS er nødvendig for at understøtte udviklingen af bedre behandlinger, der kan forbedre patientresultatet.
Interessekonflikt
Forfatterne erklærer, at der ikke er nogen interessekonflikt med hensyn til offentliggørelsen af dette papir.