Typisk eller klassisk SCID
SCID kan nedarves som et autosomalt recessivt genetisk træk eller et X-bundet træk. Menneskelige træk, herunder de klassiske genetiske sygdomme, er produktet af interaktionen mellem to gener: en modtaget fra faderen og en fra moderen.
Recessive genetiske lidelser opstår, når en person arver to kopier af en unormal gen for det samme træk, et fra hver forælder. Hvis et individ arver et normalt gen og et gen for sygdommen, vil personen være bærer af sygdommen, men normalt ikke vise symptomer. Risikoen for, at to bærerforældre begge passerer det ændrede gen og får et berørt barn, er 25% for hver graviditet. Risikoen for at få et barn, der er bærer som forældrene, er 50% for hver graviditet. Chancen for et barn at modtage normale gener fra begge forældre er 25%. Risikoen er den samme for mænd og kvinder.
SCID kan også nedarves som en X-bundet lidelse. X-bundne genetiske lidelser er forårsaget af et unormalt gen på X-kromosomet og manifesterer sig mest hos mænd. Kvinder, der har et ændret gen til stede på en af deres X-kromosomer, er bærere af denne lidelse. Bærehunner viser normalt ikke symptomer, fordi kvinder har to X-kromosomer, og kun en bærer det ændrede gen. Hannerne har et X-kromosom, der arves fra deres mor, og hvis en mand arver et X-kromosom, der indeholder et ændret gen, vil han udvikle sygdommen. Kvindelige bærere af en X-forbundet lidelse har 25% chance for hver graviditet at have en bærerdatter som dem selv, 25% chance for at få en datter, der ikke er bærer, 25% chance for at få en søn ramt af sygdommen og en 25% chance for at få en upåvirket søn. Hvis en mand med en X-forbundet lidelse er i stand til at reproducere, vil han videregive det ændrede gen til alle sine døtre, der vil være bærere. En mand kan ikke videregive et X-bundet gen til sine sønner, fordi mænd altid sender deres Y-kromosom i stedet for deres X-kromosom til mandlige afkom.
Nyfødte babyer med SCID udvikler lignende symptomer, herunder vanskeligheder med at gå i vægt, diarré og tilbagevendende infektioner. Der er fire hovedkategorier af typisk eller klassisk SCID baseret på hvilke immunceller (T-, B- eller NK-celler) er defekte. Kategorierne er vigtigst af behandlingsovervejelser.
B-positiv, NK-negativ alvorlig kombineret immundefekt (T-B + NK-SCID)
T-negativ, B-positiv, naturlig dræber (NK) -negativ (T-B + NK-) SCID er en type SCID, der opstår, når T-celler og NK-celler ikke kan reagere på vækstfaktorer (cytokiner), der er nødvendige for at udvikle sig og overleve i kroppen. Den mest almindelige årsag til T-B + NK-SCID er X-bundet recessiv SCID (X-SCID) forårsaget af et ændret IL2RG-gen fundet på X-kromosomet. IL2RG-genet koder for protein-gamma-underenheden (γc) af cytokinreceptorerne for interleukin (IL-) 2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 og IL-21. Γc-receptoren er defekt hos drenge med X-SCID og kan ikke sende signaler fra de vækstfaktorer, der er nødvendige for at fremstille funktionelle T-celler og NK-celler. B-cellerne hos disse patienter er også ikke-funktionelle uden hjælp fra T-celler.
T-B + NK-SCID kan også være forårsaget af autosomale recessive mutationer i JAK3-genet. Som i X-SCID har T-cellerne og NK-cellerne i kroppen brug for JAK3-proteinet for at reagere på de vækstfaktorer, der er nødvendige for at udvikle og overleve i kroppen. Defekter i JAK3-genet vides nu at forårsage de fleste autosomale recessive tilfælde af T-B + NK-SCID.
B-negativ, NK-positiv alvorlig kombineret immundefekt (TB-NK + SCID)
TB-NK + SCID er forårsaget af en defekt i både T- og B-celler, men ikke NK-celler. T-cellerne og B-cellerne i kroppen har brug for både vækstfaktorer og ekspression af en antigenreceptor for at udvikle sig og overleve. Hver T-celle eller B-celle genkender et unikt antigen (del af en invaderende bakterie, svampe eller virus) gennem sin særlige antigenreceptor. Det cellulære maskineri, der er nødvendigt for at fremstille en unik antigenreceptor, inkluderer rekombinase-aktiverende gener 1 (RAG1) og 2 (RAG2). Mange mutationer i RAG1 eller RAG2 resulterer i fraværende eller ikke-funktionelt protein, der forårsager T-B-NK + SCID. Hvis en mutation forårsager en reduceret funktion af RAG1- eller RAG2-proteinerne, kan der forekomme atypisk eller utæt SCID (se nedenfor).
Andre sjældnere årsager til TB-NK + SCID skyldes mangler i andre gener, der også er nødvendige for at gøre antigenreceptoren inklusive DCLRE1C-genet, der koder for Artemis-protein, især med en højere frekvens i den sydvestlige Athabascan-talende indianerpopulation. Andre strålingsfølsomme lidelser forårsaget af autosomale recessive gener (PRKDC, LIG4, NHEJ1) er sjældent rapporteret at forårsage T-B-NK + SCID. Disse er alle autosomale recessive former for SCID.
B-negativ, NK-negativ alvorlig kombineret immundefekt (TB-NK-SCID)
Adenosindeaminase-mangel er den mest almindelige årsag til TB -NK- SCID. ADA-SCID, forårsaget af et ændret ADA-gen, er autosomalt recessivt.Personer med ADA-SCID har ingen T-, B- eller NK-celler og har derfor tendens til at få bakterielle, svampe- og virussygdomme. Der er en vis variation i, hvornår ADA-SCID-patienter udvikler symptomer afhængigt af den særlige defekt i ADA-genet. Nogle patienter udvikler symptomer kort efter fødslen (tidlig begyndelse), og andre senere (forsinket eller sen debut). Personer med forsinket ADA-SCID kan gå glip af den nyfødte screeningstest, fordi de muligvis har detekterbart antal lymfocytter. ADA funktionel test er derefter nødvendig for at stille diagnosen.
En anden form for TB-NK-SCID er forårsaget af mutationer i adenylatkinase 2 (AK2), et gen involveret i udviklingen af lymfocytter og andet hvidt blod celler i knoglemarven, der er nødvendige for at bekæmpe infektion. Mangler i AK2 resulterer i en alvorlig form for SCID betegnet retikulær dysgenese og ledsages normalt også af defekter i hørelsen og lave neutrofiler. Den dybe neutropeni resulterer i tidligere risiko for svære infektioner.
B-positiv, NK-positiv alvorlig kombineret immundefekt (T-B + NK + SCID)
Defekter, der kun er selektive for T-cellerne forårsage T-B + NK + SCID og skyldes enten tab af en cytokin (eller vækstfaktor) -receptor eller T-celle-antigenreceptor, begge nødvendige for at T-celler kan udvikle sig og overleve. Mangel på alfa-kæden i IL-7-receptoren (IL7R-genet) er den mest almindelige form for denne kategori af SCID. Hos mennesker er IL-7 kritisk for overlevelsen af T-celler, men ikke B-celler eller NK-celler. Sjældnere defekter i komponenterne i T-celle-antigenreceptoren er rapporteret at forårsage T-B + NK + SCID inklusive mutationer i CD3D, CD3E og CD247. Derudover koder PTPRC-genet for et CD45-protein, der er en kritisk regulator af T-celle-antigenreceptoren. Flere tilfælde af mutationer i PTPRC-genet er rapporteret at forårsage T-B-NK + SCID. Alle disse gener er autosomal recessive.
Utæt SCID (også kendt som Omenn syndrom eller atypisk SCID)
Nogle spædbørn med SCID kan have påviselige eller endog forhøjede T-celle numre i en tilstand betegnet som atypisk eller utæt SCID. Disse patienter har kun delvise defekter i kendte gener, der forårsager SCID, hvilket muliggør produktion af et lille antal T-celler. Disse T-celler yder ikke beskyttelse mod infektioner, men er overaktiverede og forårsager betændelse og skader svarende til en autoimmun sygdom. Lækende SCID er det kliniske syndrom, der opstår med svær kløende udslæt, forstørrede lymfeknuder, milt og lever og kronisk diarré. Typisk er utæt SCID fra delvis funktion af enten RAG1- eller RAG2-gener, men er også blevet rapporteret i andre former for SCID. Det er vigtigt, at utæt SCID skal skelnes fra indtrængning af moderens T-celler, der kan krydse placenta under graviditet eller fødsel, og i fravær af føtale T-celler kan vedblive hos barnet efter fødslen. Disse celler kan være ødelæggende for spædbarnet og forårsage lignende symptomer, der yderligere komplicerer diagnosen.
Variant SCID (vedvarende lave T-celler men ingen defekt i kendte SCID-gener)
Stigningen af nyfødtescreening har øget påvisningen af spædbørn med vedvarende lave T-celler uden kendt defekt i et kendt SCID-gen. Disse børn kræver specielle overvejelser for yderligere arbejde op og styring og kan repræsentere en kombineret immundefekt eller SCID-lignende lidelse.