Efter pensionering fra NFL i 1997 flyttede Crews til Los Angeles for at forfølge en skuespilkarriere. Han havde haft en langvarig ambition om at arbejde i filmindustrien, men indtil da havde han ingen planer om at forfølge skuespil og ville bare være involveret på en eller anden måde. Et år tidligere havde han skrevet og co-produceret den uafhængige spillefilm Young Boys Incorporated. En selvfinansieret produktion, der blev filmet i Detroit med et stofmedicinsk budskab, trak filmen på hans egne observationer såvel som hans venner og familie. På trods af at han beskrev det som en “forfærdelig” film, krediterer han oplevelsen med at få ham interesseret i filmindustrien.
I 1999 auditerede besætningerne en rolle som karakteratlet (kendt som Warriors) i det syndikerede game show Battle Dome, som blev hans første skuespil. Han spillede T-Money i to sæsoner, indtil den blev annulleret i 2001. Auditionsprocessen og muligheden for at optræde foran et publikum fik ham til at indse, at han ville fortsætte med at fungere som en karriere. Imidlertid kunne han ikke lande endnu et skuespiljob i de følgende to år.
Optrædener i reklamer, såsom Old Spice, film og musikvideoer fulgte snart. Hans breakout-rolle kom i fredag efter Next med rapper-vendte skuespiller Ice Cube i hovedrollen, for hvem Crews tidligere havde arbejdet som on-set sikkerhed. Efter at have aldrig taget skuespil, spurgte han sig selv, hvad publikum ville have, og han mener, at dette i sidste ende bragte ham succes. Han mener nu, at skuespil er det, han blev født til, og ikke ønsker at have nogen anden karriere på trods af arbejdets fysisk krævende karakter.
Baseret på hans optræden i White Chicks (2004), Adam Sandler skiftede en rolle i The Longest Yard (2005) for at give den til Crews, der havde auditioneret til en anden rolle i filmen. Hans rolle som Julius Rock, faderen i UPN / CW sitcom på Everybody Hates Chris, bragte Crews bredere offentlig anerkendelse, og serien blev sendt i fire sæsoner fra 2005 til 2009. Siden da har Crews haft hovedroller som mand og far Nick Kingston-Persons i TBS-sitcom Are We There Yet?, Der blev sendt i tre sæsoner fra 2010, og som NYPD-sergent (og begynder i sæson 7, løjtnant) Terry Jeffords i Fox / NBC-ensemble-sitcom Brooklyn Nine-Nine, som havde premiere i 2013.
Crews har overvejende portrætteret komiske karakterer og undertiden spillet af sin atletiske fysik.
Besætninger har hovedsageligt optrådt i komiske roller, såsom præsident Camacho i idiokrati, men senere fandt han succes i actionroller, der begyndte med sin rolle som Hale Caesar i serien The Expendables, der så ham gøre sit første optræden i en filmopfølger. Selvom han har formået at opretholde en atletisk fysik i sin karriere som skuespiller, har Crews undgået at blive typegodkendt som en muskelbundet actionhelt og har opnået kritisk succes ved at udnytte kontrasten i hans udførlige karakterkomedie med sin fysik, der strækker sig til det punkt endda at spotte stereotypen af den gym-besatte bodybuilder. Denne kontrast har også ført til vedvarende arbejde som en del af forskellige humoristiske tv-reklamer fra Old Spice.
Han har lånt sin stemme til animationer som American Dad! og overskyet med en chance for kødboller 2. Han fandt ud af, at han nød arbejdet og søgte mere af det og fandt tilfredshed med, hvordan det fører hans ånd ind i animationen. Fra 2010 til 2011 spillede Crews med i sin egen reality-serie på BET, The Family Crews. Det løb i to sæsoner. Fra 2014 til 2015 var han vært for det syndikerede spilshow Who Wants to Be a Millionaire. Han har også været den amerikanske vært for Netflix ‘Ultimate Beastmaster.
Crews nævner de mange ligheder mellem skuespil og professionel fodbold, herunder struktur og forventninger, som hjælp til hans overgang mellem de to karrierer. Han anerkender Reginald Hubbard med at vejlede ham i sin tidlige karriere inden for filmbranchen.
I juni 2017 blev han kastet med i science fiction-komediefilmen Sorry to Bother You. Filmen blev udgivet i teatrene den 6. juli 2018. Også i 2018 optrådte han som Bedlam i superheltfilmen Deadpool 2. Besætninger optrådte i musikvideoerne til “Pressure” og “Algorithm” af det britiske rockband Muse.
Crews medvirkede også i videoen til Brittany Howards ‘sang’ Stay High ‘fra 2019, hvor han læber synkroniserer vokalen.