UDNYTTELSE AF ALKOHOLTILBAGEHOLDELSESTILTAG I GODDERE TIL DEN MENNESKE TILSTAND
Selvom beslaglæggelse af alkoholudtag hos gnavere ikke repræsenterer en perfekt model for tilbagekaldelse af menneskelig alkohol viser de tilgængelige beviser, at dyremodellerne er gyldige i mange henseender. Som bemærket er de fleste tilbagetrækningsbeslag hos mennesker generaliserede tonisk-kloniske anfald. Tilsvarende repræsenterer de forskellige former for tilbagetrækning af alkohol hos gnavere generaliserede kramper. Hos både mennesker og gnavere forekommer den maksimale forekomst af alkoholmisbrugsrelaterede generaliserede anfald mellem 20 og 24 timer efter ophør af alkoholindtagelse. Ud over at udvise fælles adfærdsmæssige træk er hjernesystemerne, der ligger til grund for tilbagetrækning af alkohol hos mennesker og gnavere, sandsynligvis ens på tværs af arter. Der er ingen kortikal paroxysmal aktivitet i elektroencefalogrammet under auditivt fremkaldte tonisk-kloniske alkoholudtagningsbeslag hos gnavere (Hunter et al., 1973; Maxson og Sze, 1976). Epileptiform aktivitet er også sjælden i elektroencefalogrammet registreret mellem episoder af tonisk-kloniske krampeanfald hos mennesker (Sand et al., 2002; Touchon et al., 1981). Manglen på kortikal epileptisk aktivitet interaktivt under tilbagetrækning af alkohol antyder, at tilbagetrækningsbeslagene muligvis ikke initieres af kortikal hyper-excitabilitet, men i stedet skyldes den unormale funktion af subkortikale neuronale netværk, der til sidst udløser krampeanfald i cortex. Et neuronal netværk af interesse er hjernestammen auditiv vej, som er blevet impliceret i gnaver AGS (se tidligere diskussion). Faktisk er der rapporteret om signifikante abnormiteter i auditivt fremkaldte potentialer hos mennesker, der lider af tilbagetrækning af alkohol, herunder øget latens til bølge V, hvilket er unikt for personer, der lider af alkoholtilbagefald (Neiman et al., 1991; Touchon et al., 1984 ). IC-neuroner er den vigtigste kilde til bølge V i hjernestammen auditive fremkaldte potentialer (Hughes og Fino, 1985), hvilket tyder på, at abnormiteter i IC-neuronernes funktion kan bidrage til dannelsen af alkoholtilbageholdelsesbeslag hos mennesker, som det antages at være tilfælde hos gnavere. Faktisk er IC-neuroner ikke kun en komponent i det neuronale netværk til anfald af alkohol, men de menes også at spille en vigtig rolle i andre modeller af epilepsi og betragtes som et kritisk sted for dannelsen af tonisk-kloniske anfald uanset den underliggende ætiologi. (Faingold, 1999).
Neuronale plasticitetsmekanismer kan spille en rolle i følsomheden over for tilbagetrækning af alkohol hos mennesker og gnavere. Hos mennesker forudsiger antallet af afgiftninger, ikke den absolutte mængde alkoholindtag, bedst sandsynligheden for efterfølgende alkoholudtag (Ballenger and Post, 1978). Tilsvarende undersøgelser hos gnavere har vist, at gentagne alkoholudtagningsoplevelser øger sværhedsgraden og varigheden af efterfølgende tilbagetrækningsanfald. For eksempel var dette tilfældet i undersøgelsen af Becker og Hale (1993), hvor voksne hanmus kronisk blev eksponeret for ethanoldamp ved indånding. Dyr i en gruppe med flere tilbagetrækningsgrupper oplevede tre 16-timers eksponeringsperioder adskilt af 8 timers perioder med afholdenhed; en enkelt tilbagetrækningsgruppe modtog en enkelt 16-timers eksponering for ethanol. Alvorligheden af HIC var signifikant større i gruppen med flere tilbagetrækninger end i den enkelte tilbagetrækningsgruppe. I yderligere undersøgelser viste det sig, at mus, der oplevede flere tilbagetrækningsepisoder, havde større modtagelighed over for kemokramper-inducerede anfald (Becker et al., 1998). Endvidere letter rotter flere tilbagetrækningsepisoder fra kronisk alkoholbehandling hastigheden for udviklingen af IC-tænding, samtidig med at de hæmmer udviklingen af amygdala og hippocampus-tænding (Gonzalez et al., 2001; McCown og Breese, 1990). Denne observation yder yderligere støtte til konceptet om, at hjernestammesystemer, der omfatter IC, er kritiske for initieringen af tilbagetrækning af alkohol, mens forhjernemekanismerne, der medierer “limbiske” anfald (svarende til komplekse partielle anfald hos mennesker) ikke spiller en vigtig rolle, i det mindste ved at udløse disse anfald. Denne konklusion er i overensstemmelse med observationer fra undersøgelser af cerebral glukosemetabolisme (se foregående afsnit med titlen Metabolske ændringer efter tilbagetrækning af alkohol). Hos kroniske alkoholmisbrugere synes det sandsynligt, at antændingslignende virkninger af flere afgiftninger fører til hyperexcitabilitet i IC-neuroner, som yderligere disponerer for tilbagetrækningsanfald (Duka et al., 2004).
Samlet set understøtter de forskellige beviser, der er diskuteret i dette afsnit, den opfattelse, at de neurale mekanismer, der medierer alkohol-tilbagetrækning tonisk-klonisk krampeanfald hos mennesker og gnavere er ens.Repræsenterer dyremodellerne passende testsystemer til evaluering af stoffer, der er nyttige til behandling af anfald af alkoholudtag hos mennesker? De tilgængelige data antyder, at modellerne kan anvendes til identifikation af stoffer, der er nyttige til at forhindre alkoholtilbagefald, men der kan være begrænsninger, som fremhævet af hvad der synes at være dårlig overensstemmelse mellem effekten af benzodiazepiner i modellerne og deres anvendelse i klinisk praksis . I USA betragtes benzodiazepiner som det valgte lægemiddel til behandling af tilbagetrækning af alkohol og for at forhindre forekomsten af anfald (D “Onofrio et al., 1999; Mayo-Smith, 1977). I Europa er carbamazepin, chlormethiazol og valproat Benzodiazepiner har vist sig at være beskyttende i nogle dyremodeller for tilbagetrækning af alkohol (Becker og Veatch, 2002; Mhatre et al., 2001), selvom de muligvis ikke udviser høj styrke (se tabel 4). Faktisk benzodiazepiner har generelt lav styrke i modeller af toniske anfald, såsom den maksimale elektrostødtest (se tabel 4.) I dyremodeller er benzodiazepiner beskedent effektive til at forhindre den øgede tilbagetrækningsgrad, der opstår ved gentagne tilbagetrækninger (Ulrichsen et al., 1995), skønt stofferne også kan producere en paradoksal forværring (Becker og Veatch, 2002), og ikke alle undersøgelser har givet positive resultater (Mhatre et al., 2001), hvilket indikerer, at forsigtighed er påkrævet ved anvendelse af benzodiazepiner til alc ohol afgiftning. Tilbagetrækning af alkohol har været forbundet med ændringer i underenhedssammensætningen af GABAA-receptorer, herunder en stigning i ekspressionen af a4-underenheden, der giver benzodiazepin-ufølsomhed (Cagetti et al., 2003; Devaud et al., 1997; Sanna et al., 2003 ). Klinisk erfaring viser, at benzodiazepiner reducerer risikoen for tilbagevendende anfald hos patienter, der har et alkoholtilbagefald (D “Onofrio et al., 1999), så der i praksis ikke er fuldstændig benzodiazepinresistens. Imidlertid er andre GABAA-receptormodulatorer end benzodiazepiner, der ikke forventes at miste aktivitet, kan være overlegne terapeutiske midler. Chlormethiazol er faktisk en positiv modulator af GABAA-receptorer, som i modsætning til benzodiazepiner har en høj effektivitet til forbedring af GABAA-receptorer indeholdende α4-underenheder (Usala et al., 2003). Chlormethiazol har vist sig at beskytte kortvarigt mod tilbagetrækning af alkohol hos mus, der er trukket tilbage fra eksponering for inhaleret ethanol (Green et al., 1990), og i Centraleuropa repræsenterer lægemidlet standarden for pleje til akut behandling af alkoholudtag. (Majumdar, 1990; Morgan, 1995). Det er interessant at spekulere i, at chlormethiazol kan være bedre end benzodiazepiner i behandlingen ent af alkoholudtag som følge af dets aktivitet som en modulator af benzodiazepin-ufølsomme GABAA-receptor-isoformer.
Carbamazepin kan mindske alkoholtrangen efter tilbagetrækning, men der er kun få tegn på, at det forhindrer anfald og delirium. Faktisk var carbamazepin inaktiv til at blokere alkohol-tilbagetrækningsrelateret HIC hos mus (Grant et al., 1992), og kun meget høje doser var i stand til at undertrykke tilbagetrækningsrelateret AGS hos rotter (Chu, 1979). Interessant nok er phenytoin hos mennesker ikke effektivt til at beskytte mod tilbagevendende anfald af alkoholudtag (Rathlev et al., 1994). Dyremodellen viser derfor en god overensstemmelse med klinisk erfaring. Valproat har også en vis beskyttende aktivitet mod alkohol-tilbagetrækningsrelateret HIC hos mus (Goldstein, 1979), og topiramat kan også beskytte mod øget følsomhed for anfald hos ethanolafhængige rotter (Cagetti et al., 2004). Der er stigende interesse for potentialet for gabapentin som en behandling for alkoholtilbagetrækning, for så vidt som der er produceret opmuntrende resultater i adskillige mindre kliniske studier (Bonnet et al., 1999; Bozikas et al., 2002; Myrick et al., 1998; Rustembegovic etal., 2004; Voris et al., 2003). Dyreforsøg bekræfter, at gabapentin har beskyttende aktivitet mod ethanoludtagningsbeslag. For eksempel reducerede gabapentin i doser på 50 til 100 mg / kg forekomsten af AGS hos mus, der gennemgik alkohol (Watson et al., 1997). Vigabatrin kan også have værdi ved tilbagetrækning af alkohol, men data fra dyreforsøg er endnu ikke tilgængelige (Stuppaeck et al., 1996).