Patogenese af ventrikulære arytmier
Torsades de pointes er sjældent forbundet med MI, og når det forekommer, er det normalt i den subakutte infarktperiode (> 48 timer). I en serie, der dokumenterer pauseafhængig TdP efter akut MI hos 8 patienter, blev der i hvert tilfælde observeret diffus TWI og svær QT-forlængelse.40 I den serie var mønsteret for QT-forlængelse svarende til det, der blev set i TCM, og toppede i det subakutte infarkt periode. Episoder med TdP opstod først efter den tredje indlæggelsesdag. Selv om fraværet af obstruktiv koronarsygdom er almindelig i TCM, antyder lighederne mellem kliniske fund og arytmier i TCM-associeret TdP og dem i den infarktrelaterede form af LQTS lignende underliggende mekanismer.
Patogenesen af ventrikulær arytmier i TCM involverer sandsynligvis en kompleks interaktion af neuroviscerale effekter, hjertestruktur og funktion, elektrisk ombygning og muligvis genetiske faktorer. Det er imidlertid tydeligt, at TCM ofte forlænger hjerte-repolarisering og bør anerkendes blandt årsagerne til erhvervet LQTS. Selvom de patogene mekanismer, der ligger til grund for TCM, fortsat undersøges, antages det, at catecholamin-medieret myokardtoksicitet ligger til grund for ventrikulær dysfunktion i TCM. Plasma-catecholaminniveauer har vist sig at være væsentligt forhøjede hos patienter med TCM.5,6 Iatrogen udfældning af TCM er også rapporteret sekundært til infusion af catecholaminer og β-agonister.7 Nedsat ventrikulært iod-metaiodobenzyl-guanidinoptagelse hos TCM-patienter antyder også hjertesympatiske nerveskader.41
Catecholaminer er kendt for at fremme calciumindtrængning i kardiomyocytter ved at stimulere åbningen af receptordrevne calciumkanaler.42 Overdreven mængde lokalt frigivne og cirkulerende catecholaminer kan ligge til grund for neurokardisk skade i TCM og kan spiller en vital rolle i repolarisationsabnormaliteter bemærket i dette fænomen.43 Yderligere støtte til det neurogene grundlag for myokardiebedøvelse og calciumoverbelastning inkluderer tilstedeværelsen af sammentrækningsbåndnekrose i myokardiebiopsiprøver fra TCM-patienter.5 Kontraktionsbåndsnekrose er en unik form for myokardisk skade, der er karakteriseret ved hyperkontrakterede sarkomerer og har været d escribed i kliniske tilstande med overskud af catecholamin.43
Lignende mønstre af myokardisk skade og repolarisationsabnormiteter – diffus TWI og QT-forlængelse – er blevet beskrevet i andre hyperadrenerge tilstande, herunder feokromocytom44 og subaraknoid blødning.45 Konceptet, at sympatisk nervesystem kan være en faktor i arytmisk risiko, og i patofysiologien af LQTS er ikke en hidtil ukendt.42 Stimulering af venstre stellate ganglion har vist sig at forlænge QT-intervallet, og venstre hjerte sympatisk denervering forbliver blandt behandlingsmulighederne for tilbagevendende arytmier i medfødt LQTS.46 I patologiske tilstande associeret med reduceret repolarisationsreserve (fx hjertesvigt, kanalopatier såsom LQTS) kan sympatisk stimulering tjene som en potent udløsende faktor til generering af arytmi ved at øge spredning af repolarisering eller ved at inducere efterdepolariseringer – arytmiske stimuli for TdP.42 Når handlingspotentialet er forlænget, intracellu lar calciumoverbelastning yderligere kan forstærke ioniske strømme, der ligger til grund for efterdepolariseringer.42 Tidlige efterdepolariseringer kan være repræsenteret af kæmpe TU-bølger, der er bemærkelsesværdige på EKG-sporinger hos patienter med TdP.47 Sådanne unormale TU-bølger er blevet observeret før initiering af TCM-associeret TdP.9
Pludselig hjertedød er en førende årsag til dødelighed hos voksne og er ofte forbundet med MI og koronararteriesygdom. Bevis tyder på, at en genetisk disposition kan øge risikoen for arytmisk død i akutte koronarhændelser.48,49 Forekomsten af TdP i indstillingen af MI blev estimeret til at være 1,8% i en serie.40 Et genetisk grundlag for TdP forbundet med MI var undersøgt hos patienter, der udviklede livstruende TdP i forbindelse med dybt inverterede T-bølger og QT-forlængelse under den subakutte fase af MI.50 Blandt 13 sådanne patienter viste det sig, at 2 (15%) havde lange QT-mutationer (KCNH2-R744X og SCN5A-E446K). Ni af de resterende 11 patienter (82%) bar KCNH2-K897T polymorfisme, som kun var til stede i 35% af en matchet kontrolgruppe (P = .0035). Polymorfismen var således forbundet med en otte gange øget risiko for TdP.50 KCNH2-K897T polymorfisme har tidligere vist sig at fungere som en modifikator for arytmisk risiko i medfødt LQTS, hvilket øger risikoen for pludselig død.51
Unormal repolarisationsreserve blev først brugt til at beskrive virkningen af QT-forlængende lægemidler på disponerede individer, der muligvis har klinisk lydløse eller ikke-udtrykte mutationer, der er impliceret i medfødte LQTS.52 De tidligere beskrevne data antyder, at almindelige polymorfier, der fungerer som modifikatorer for arytmisk risiko i LQTS, er i stand til at reducere repolarisationsreserve og øge arytmisk risiko i den subakutte fase af MI. Forfatterne konkluderede, at en genetisk disposition, som kan være subklinisk gennem et individs liv, kan afdækkes og kan ligge til grund for QT-forlængelse og TdP i den subakutte fase af MI.50
Rapporter har beskrevet vedvarende QT-forlængelse efter en diagnose af TdP i indstillingen af TCM.53-56 I et sådant tilfælde blev en medfødt LQTS afdækket, da genetisk test afslørede en mutation i KCNH2-genet.55 Disse rapporter antyder, at patienter med TdP i indstillingen af TCM muligvis har en reduceret repolarisationsreserve.39,55 Med andre ord, svarende til forekomsten af TdP i den subakutte fase af MI, kan TCM afsløre en underliggende disposition mod repolarisationsabnormitet. Som det ses med lægemiddelinduceret LQTS, kan 57 visse individer være mere i fare for at udvikle ekstrem QT-forlængelse og TdP i forbindelse med TCM. Yderligere undersøgelse er påkrævet for at bekræfte muligheden for et genetisk grundlag for arytmisk risiko i TCM.