KLINISK FARMAKOLOGI
Handlingsmekanisme
Ondansetron er en selektiv 5-HT3-receptorantagonist. Mens dens virkningsmekanisme ikke er blevet fuldt karakteriseret, er ondansetron ikke en dopaminreceptorantagonist. Serotoninreceptorer af 5-HT3-typen er til stede både perifert på vagale nerveterminaler og centralt i kemoreceptortriggerzonen i området postrema. Det er ikke sikkert, om ondansetrons antiemetiske virkning medieres centralt, perifert eller på begge steder. Imidlertid synes cytotoksisk kemoterapi at være forbundet med frigivelse af serotonin fra tyndtarmens enterokromaffinceller. Hos mennesker øges udskillelsen af 5-hydroxyindoleddikesyre (5-HIAA) i urinen efter administration af cisplatin parallelt med udbruddet. Det frigivne serotonin kan stimulere de vagale afferenter gennem 5-HT3-receptorer og starte opkastningsrefleks.
Farmakodynamik
Hos raske forsøgspersoner havde enkelt intravenøse doser på 0,15 mg / kg ondansetron ingen virkning på spiserørets motilitet, gastrisk motilitet, lavere esophageal sphincter-tryk eller transittid i tarmtarm. Flerdages administration af ondansetron har vist sig at nedsætte colon-transit hos raske forsøgspersoner. Ondansetron har ingen effekt på plasmaprolactinkoncentrationer.
Hjerteelektrofysiologi
Forlængelse af QTc-intervallet blev undersøgt i en dobbeltblind, enkelt-intravenøs dosis, placebo-og positivt kontrolleret, crossover-forsøg i 58 raske forsøgspersoner. Den maksimale gennemsnitlige (95% øvre konfidensgrænsede) forskel i QTcF fra placebo efter baseline-korrektion var 19,5 (21,8) millisekunder og 5,6 (7,4) millisekunder efter 15 minutters intravenøs infusion af henholdsvis 32 mg og 8 mg ondansetroninjektion. Et signifikant eksponeringsrespons-forhold blev identificeret mellem ondansetronkoncentration og ΔΔQTcF. Ved anvendelse af det etablerede eksponeringsresponsforhold havde 24 mg infunderet intravenøst i løbet af 15 minutter et gennemsnit forudsagt (95% øvre forudsigelsesinterval) ΔΔQTcF på 14,0 (16,3) millisekunder. I modsætning hertil havde 16 mg infunderet intravenøst i løbet af 15 minutter under anvendelse af den samme model et gennemsnit forudsagt (95% øvre forudsigelsesinterval) ΔΔQTcF på 9,1 (11,2) millisekunder. I denne undersøgelse forlængede dosis på 8 mg, der blev infunderet i løbet af 15 minutter, ikke QT-intervallet i klinisk relevant omfang.
Farmakokinetik
Absorption
Ondansetron er absorberes fra mave-tarmkanalen og gennemgår noget førstepassage stofskifte. Den gennemsnitlige biotilgængelighed hos raske forsøgspersoner efter administration af en enkelt 8 mg tablet er ca. 56%.
Systemisk eksponering for Ondansetron stiger ikke proportionalt med dosis. Arealet under kurven (AUC) fra en 16 mg tablet var 24% større end forudsagt fra en 8 mg tabletdosis. Dette kan afspejle en vis reduktion af first-pass metabolisme ved højere orale doser.
Fødevareeffekter
Biotilgængeligheden forbedres også lidt ved tilstedeværelsen af mad.
Distribution
Plasmaproteinbinding af ondansetron målt in vitro var 70% til 76% i koncentrationsområdet fra 10 til 500 ng / ml. Cirkulationsmedicin fordeler sig også til erytrocytter.
Eliminering
Metabolisme og udskillelse
Ondansetron metaboliseres i vid udstrækning hos mennesker med ca. 5% af en radiomærket dosis udvundet som moderforbindelse fra urinen. Metabolitterne observeres i urinen. Den primære metaboliske vej er hydroxylering på indolringen efterfulgt af efterfølgende glukuronid- eller sulfatkonjugering.
In vitro-metabolismeundersøgelser har vist, at ondansetron er et substrat for humane hepatiske cytochrom P-450 enzymer, herunder CYP1A2, CYP2D6, og CYP3A4. Med hensyn til den samlede omsætning af ondansetron spillede CYP3A4 den dominerende rolle. På grund af mangfoldigheden af metaboliske enzymer, der er i stand til at metabolisere ondansetron, er det sandsynligt, at inhibering eller tab af et enzym (f.eks. CYP2D6 genetisk mangel) vil blive kompenseret af andre og kan resultere i lille ændring i den samlede hastighed af ondansetron eliminering.
Selvom nogle ikke-konjugerede metabolitter har farmakologisk aktivitet, findes disse ikke i plasma i koncentrationer, der sandsynligvis bidrager væsentligt til ondansetrons biologiske aktivitet.
Specifikke populationer
Alder
Geriatrisk population
En reduktion i clearance og øget eliminationshalveringstid ses hos patienter ældre end 75 år sammenlignet med yngre forsøgspersoner.
Køn
Kønsforskelle blev vist i dispositionen af ondansetron givet som en enkelt dosis. Omfanget og absorptionshastigheden er større hos kvinder end mænd. Langsommere clearance hos kvinder, et mindre tilsyneladende distributionsvolumen (justeret for vægt) og højere absolut biotilgængelighed resulterede i højere plasma-ondansetron-koncentrationer.Disse højere plasmakoncentrationer kan til dels forklares ved forskelle i kropsvægt mellem mænd og kvinder. Det vides ikke, om disse kønsrelaterede forskelle var klinisk vigtige. Mere detaljerede farmakokinetiske oplysninger findes i tabel 5 og 6.
Tabel 5: Farmakokinetik hos raske forsøgspersoner hos mænd og kvinder efter en enkelt dosis af en ZOFRAN 8 mg tablet
Tabel 6: Farmakokinetik hos mandlige og kvindelige sunde forsøg efter en enkelt dosis af en ZOFRAN 24 mg tablet
Nedsat nyrefunktion
Nedsat nyrefunktion forventes ikke at have nogen væsentlig indflydelse på den totale clearance af ondansetron, da renal clearance kun repræsenterer 5% af den samlede clearance. Imidlertid blev den gennemsnitlige plasmaclearance af ondansetron reduceret med ca. 50% hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance mindre end 30 ml / min). Reduktionen i clearance var variabel og var ikke i overensstemmelse med en stigning i halveringstiden.
Nedsat leverfunktion
Hos patienter med mild til moderat nedsat leverfunktion er clearance reduceret 2 gange og den gennemsnitlige halveringstid øges til 11,6 timer sammenlignet med 5,7 timer hos raske forsøgspersoner. Hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh-score på 10 eller derover) reduceres clearance 2 gange til 3 gange, og tilsyneladende distributionsvolumen øges med en resulterende stigning i halveringstid til 20 timer.
Undersøgelser af lægemiddelinteraktion
CYP 3A4-induktorer
Ondansetron-eliminering kan påvirkes af cytochrom P-450-induktorer. I et farmakokinetisk forsøg med 16 epileptiske patienter, der blev holdt kronisk på CYP3A4-induktorer, carbamazepin eller phenytoin, blev der observeret en reduktion i AUC, Cmax og t½ af ondansetron. Dette resulterede i en signifikant stigning i clearance af ondansetron. Denne stigning menes ikke at være klinisk relevant.
Kemoterapeutiske midler
Carmustine, etoposid og cisplatin påvirker ikke farmakokinetikken for ondansetron.
Antacida
Samtidig administration af antacida ændrer ikke absorptionen af ondansetron.
Kliniske studier
Forebyggelse af kemoterapiinduceret kvalme og opkastning
Meget emetogen kemoterapi
I 2 randomiserede, dobbeltblinde monoterapiforsøg var en enkelt 24 mg oral dosis ZOFRAN bedre end en relevant historisk placebokontrol til forebyggelse af kvalme og opkastning forbundet med stærkt emetogen kræft kemoterapi, herunder cisplatin større end eller lig med 50 mg / m2. Steroidadministration blev udelukket fra disse kliniske forsøg. Mere end 90% af patienterne, der fik en cisplatindosis, der var større end eller lig med 50 mg / m2 i den historiske placebo-komparator, oplevede opkastning i fravær af antiemetisk behandling.
Det første forsøg sammenlignede orale doser af ondansetron 24 mg som en enkelt dosis, 8 mg hver 8. time i 2 doser og 32 mg som en enkelt dosis til 357 voksne kræftpatienter, der fik kemoterapiregimer indeholdende cisplatin større end eller lig med 50 mg / m2. Den første eller enkelt dosis blev administreret 30 minutter før kemoterapi. I alt 66% af patienterne i ondansetron 24 mg en gang dagligt, 55% i ondansetron 8 mg to gange dagligt og 55% i ondansetron 32 mg en gang dagligt gruppe afsluttet 24-timers forsøgsperiode med 0 emetiske episoder og ingen antiemetiske redningsmedicin, det primære effektmål. Hver af de 3 behandlingsgrupper viste sig at være statistisk signifikant bedre end en historisk placebokontrol.
I det samme forsøg oplevede 56% af patienterne, der fik en enkelt 24 mg oral dosis ondansetron, ingen kvalme under 24-timers forsøgsperiode sammenlignet med 36% af patienterne i den orale ondansetron 8 mg to gange dagligt (P = 0,001) og 50% i den orale ondansetron 32 mg en gang dagligt. Doseringsregimer af ZOFRAN 8 mg to gange dagligt og 32 mg en gang dagligt anbefales ikke til forebyggelse af kvalme og opkastning i forbindelse med stærkt emetogen kemoterapi.
I et andet forsøg er effekten af en oral oral dosis på 24 mg af ZOFRAN til forebyggelse af kvalme og opkastning i forbindelse med stærkt emetogen kræftkemoterapi, inklusive cisplatin større end eller lig med 50 mg / m2, blev bekræftet.
Moderat emetogen kemoterapi
En randomiseret , blev placebokontrolleret, dobbeltblindt forsøg udført i USA hos 67 patienter, der fik et cyclophosphamid-baseret kemoterapiregime indeholdende doxorubicin. Den første 8 mg dosis ZOFRAN blev administreret 30 minutter før kemoterapi startede med en efterfølgende dosis 8 timer efter den første dosis efterfulgt af 8 mg ZOFRAN to gange dagligt i 2 dage efter afslutningen af kemoterapi.
ZOFRAN var signifikant mere effektiv end placebo til forebyggelse af opkastning. Behandlingsrespons var baseret på det samlede antal emetiske episoder i løbet af 3-dages prøveperiode. Resultaterne af dette forsøg er opsummeret i tabel 7.
Tabel 7: Emetiske episoder – Behandlingsrespons hos patienter, der modtager moderat emetogen kemoterapi (cyclofosfamidbaseret regime indeholdende doxorubicin)
| ZOFRAN (n = 33) |
Placebo (n = 34) |
P Værdi | |
| Behandlingsrespons | |||
| 0 Emetiske episoder | 20 (61%) | 2 (6%) | < 0,001 |
| 1 til 2 emetiske episoder | 6 (18%) | 8 (24%) | |
| Mere end 2 emetiske episoder / trukket tilbage | 7 (21%) | 24 (71%) | < 0,001 |
| Median antal emetiske episoder | 0,0 | Undefineda | |
| Mediantid til første emetiske episode (timer) | Undefinedb | 6.5 | |
| en median udefineret, da mindst 50% af patienterne blev trukket tilbage eller havde mere end 2 emetiske episoder. b Median udefineret, da mindst 50% af patienterne ikke havde nogen emetiske episoder. |
|||
I et dobbeltblindet, amerikansk forsøg med 336 patienter, der fik et cyclophosphamid-baseret kemoterapiregime indeholdende enten methotrexat eller doxorubicin, blev ZOFRAN 8 mg administreret to gange en dag var lige så effektiv som ZOFRAN 8 mg administreret 3 gange dagligt til forebyggelse af kvalme og opkastning. ZOFRAN 8 mg tre gange dagligt er ikke et anbefalet regime til behandling af moderat emetogen kemoterapi.
Behandlingsresponsen var baseret på det samlede antal emetiske episoder i løbet af 3-dages forsøgsperiode. Se tabel 8 for detaljer om de undersøgte doseringsregimer og resultaterne af dette forsøg.
Tabel 8: Emetiske episoder – Behandlingsrespons efter ZOFRAN-tabletter administreret to gange om dagen og tre gange om dagen
| ZOFRAN tabletter | ||
| 8 mg to gange dagligta (n = 165) |
8 mg tre gange om dagenb (n = 171) |
|
| Behandling svar | ||
| 0 Emetiske episoder | 101 (61%) | 99 (58%) |
| 1-2 Emetiske episoder | 16 (10%) | 17 (10%) |
| Mere end 2 emetiske episoder / trukket tilbage | 48 (29%) | 55 (32%) |
| Median antal emetiske episoder | 0.0 | 0.0 |
| Median tid til første emetiske episode (h) | Undefinedc | Udefineretc |
| Median kvalme scores (0-100) d | 6 | 6 |
| a De første 8 -mg dosis blev administreret 30 minutter før starten af emetogen kemoterapi med en efterfølgende 8 mg dosis 8 timer efter den første dosis efterfulgt af 8 mg administreret to gange dagligt i 2 dage efter afslutningen af kemoterapi. den første dosis på 8 mg blev administreret 30 minutter før starten af emetogen kemoterapi med efterfølgende 8 mg doser 4 timer og 8 timer efter den første dosis efterfulgt af 8 mg administreret 3 gange dagligt i 2 dage efter afslutningen af kemoterapi . c Median udefineret, da mindst 50% af patienterne ikke havde nogen emetiske episoder. d Visuel analog skala vurdering: 0 = ingen kvalme, 100 = kvalme så dårlig som den kan være. |
||
Genbehandling
I enkeltarmsforsøg blev 148 patienter, der fik cyclophosphamidbaseret kemoterapi, genbehandlet med ZOFRAN 8 mg th reetider dagligt under efterfølgende kemoterapi i i alt 396 genbehandlingskurser. Der opstod ingen emetiske episoder i 314 (79%) af genbehandlingsforløbet, og kun 1 til 2 emetiske episoder forekom hos 43 (11%) af genbehandlingsforløbet.
Pædiatriske forsøg
Der er udført tre åbne, enkeltarmede, ikke-amerikanske forsøg med 182 pædiatriske patienter i alderen 4 til 18 år med kræft, der fik en række forskellige cisplatin- eller noncisplatin-regimer. Den indledende dosis af ZOFRAN-injektion varierede fra 0,04 til 0,87 mg pr. Kg (total dosis på 2,16 mg til 12 mg) efterfulgt af administration af orale doser af ZOFRAN fra 4 til 24 mg dagligt i 3 dage. I disse forsøg havde 58% af de 170 evaluerbare patienter et komplet respons (ingen emetiske episoder) på dag 1. I 2 forsøg svarede responsraterne til ZOFRAN 4 mg tre gange dagligt hos patienter under 12 år til ZOFRAN 8 mg tre gange dagligt hos patienter 12 til 18 år. Forebyggelse af emesis hos disse pædiatriske patienter var stort set den samme som for voksne.
Strålingsinduceret kvalme og opkastning
Total kropsbestråling
I et randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblindt forsøg med 20 patienter, 8 mg ZOFRAN administreret 1,5 timer før hver fraktion af strålebehandling i 4 dage var signifikant mere effektiv end placebo til at forhindre opkastning induceret af total kropsbestråling. Total kropsbestråling bestod af 11 fraktioner (120 cGy pr. Fraktion) i løbet af 4 dage i i alt 1.320 cGy. Patienter modtog 3 fraktioner i 3 dage, derefter 2 fraktioner på dag 4.
Enkelt højdosisfraktion strålebehandling
I et aktivt kontrolleret, dobbeltblindt forsøg med 105 patienter, der fik en enkelt højdosis strålebehandling (800 til 1.000 cGy) over en forreste eller bageste feltstørrelse større end eller lig med 80 cm2 til underlivet, var ZOFRAN signifikant mere effektiv end metoclopramid med hensyn til fuldstændig kontrol af emesis (0 emetiske episoder). Patienter fik den første dosis ZOFRAN (8 mg) eller metoclopramid (10 mg) 1 til 2 timer før strålebehandling. Hvis der blev givet strålebehandling om morgenen, blev 8 mg ZOFRAN eller 10 mg metoclopramid indgivet sent på eftermiddagen og gentaget igen inden sengetid. Hvis strålebehandling blev givet om eftermiddagen, tog patienterne kun 8 mg ZOFRAN eller 10 mg metoclopramid en gang inden sengetid. Patienter fortsatte doserne af oral medicin tre gange dagligt i 3 dage.
Daglig fraktioneret strålebehandling
I et aktivt kontrolleret, dobbeltblindt forsøg med 135 patienter, der fik en 1 til 4 -ugers forløb med fraktioneret strålebehandling (180 cGy doser) over en feltstørrelse større end eller lig med 100 cm2 til underlivet, var ZOFRAN signifikant mere effektiv end prochlorperazin med hensyn til fuldstændig kontrol af emesis (0 emetiske episoder). Patienter fik den første dosis ZOFRAN (8 mg) eller prochlorperazin (10 mg) 1 til 2 timer før den første daglige strålebehandlingsfraktion med efterfølgende 8 mg doser ca. hver 8. time hver dag med strålebehandling.
Postoperativ kvalme og opkastning
I 2 placebokontrollerede, dobbeltblindede forsøg (den ene udført i USA og den anden uden for USA) på 865 kvinder, der gennemgik kirurgiske indlæg, ZOFRAN 16 mg som en enkelt dosis eller placebo blev administreret en time før induktion af generel afbalanceret anæstesi (barbiturat, opioid, lattergas, neuromuskulær blokade og supplerende isofluran eller enfluran), var ZOFRAN-tabletter signifikant mere effektive end placebo til forebyggelse af postoperativ kvalme og opkastning.
Der er ikke udført forsøg med mænd.