Spilotro y su hermano Michael desaparecieron el 14 de junio de 1986, después de que se fueran juntos de la casa de Michael en Oak Park. La esposa de Michael, Anne, denunció la desaparición de ambos hermanos en junio. 16. El automóvil de Michael, un Lincoln de 1986, fue recuperado varios días después en el estacionamiento de un motel cerca del Aeropuerto Internacional O «Hare. El 22 de junio, sus cuerpos fueron encontrados, uno encima del otro y desnudos hasta sus calzoncillos, enterrados en un campo de maíz en la reserva Willow Slough cerca de Enos, Indiana. La tierra recién removida había sido notada por un granjero que pensó que los restos de un ciervo muerto fuera de temporada habían sido enterrados allí por un cazador furtivo, y notificó a las autoridades. Una autopsia completada el 24 de junio identificó la causa de su muerte como un traumatismo contundente y determinó que habían estado muertos desde el 14 de junio. Fueron identificados por las tablas dentales proporcionadas por su hermano dentista, Patrick Spilotro. Los dos fueron enterrados en un terreno familiar en el cementerio Queen of Heaven en Hillside, Illinois, el 27 de junio.
En enero de 1986, tras el encarcelamiento de Joseph Aiuppa y John Cerone por robar el casino de Las Vegas beneficios, se celebró una reunión en el Czech Lodge en North Riverside, Illinois. La mayoría del «escalón superior» estaba allí, incluido el jefe de Outfit Tony «Joe Batters» Accardo. Accardo había decidido nombrar a Samuel Carlisi como «Street Boss» a cargo de las operaciones de Outfit para reemplazar a Aiuppa. Carlisi le dijo al grupo que Accardo se quedaría como consigliere y que tendría la última palabra, así como que Gus Alex se mantendría a la cabeza de los chicos de conexión. Luego pasó al primer problema: Spilotro, y cómo habían ido las cosas desde que se hizo cargo de Las Vegas. El mafioso y matón Rocco Infelice dijo: «Golpéalo». Todos los demás en la reunión estuvieron de acuerdo. Spilotro fue reemplazado en Las Vegas por Donald «El mago de las probabilidades» Angelini.
Aunque los informes originales indicaron que los Spilotros fueron golpeados y enterrados en el maizal de Enos, Indiana, el mafioso Nicholas Calabrese testificó en la «Operación Family Secrets «en 2007, que los hermanos fueron asesinados en un sótano de Bensenville, Illinois, primero, donde los Spilotros creían que Michael sería incluido en The Outfit, luego sus cuerpos fueron transportados al campo de maíz. Según el testimonio de la corte, cuando Tony entró al sótano y se dio cuenta de lo que estaba a punto de ocurrir, preguntó si podía «decir una oración».
No se realizaron arrestos hasta el 25 de abril de 2005, cuando 14 miembros de el equipo de Chicago (incluido el reputado jefe James Marcello) fueron acusados de 18 asesinatos, incluidos los Spilotros «. Los presuntos asesinos incluían al capo Albert Tocco de Chicago Heights, Illinois, que fue condenado a 200 años de prisión en 1990, después de que su esposa Ella testificó que, en 1986, llevó a su esposo desde un maizal de Indiana donde él le dijo que acababa de enterrar a Spilotro.
El 18 de mayo de 2007, el testigo estrella en el caso del gobierno contra 14 figuras de la mafia de Chicago, Nicholas Calabrese, se declararon culpables de participar en una conspiración que incluyó 18 asesinatos, incluidos los golpes a Anthony y Michael Spilotro. Bajo fuertes medidas de seguridad, Calabrese admitió que participó en la planificación o ejecución de 14 de los asesinatos, incluidos los de Spilotro. Se convirtió en el testigo clave contra su hermano, Frank Calabrese, Sr., y otras figuras importantes de la mafia acusadas en el juicio por secretos familiares del gobierno. Calabrese accedió a testificar después de que el FBI le mostró evidencia de ADN que lo vinculaba con el asesinato de un compañero asesino. John Fecarotta, quien supuestamente también estuvo involucrado en los asesinatos de Spilotro.
En septiembre de 2007, Frank Calabrese, Sr. y otros cuatro hombres: Marcello, Joseph Lombardo, Paul «The Indian» Schiro y ex Chicago Anthony «Twan» Doyle, oficial de policía, fueron condenados por delitos relacionados con la mafia. El 27 de septiembre de 2007, Marcello fue declarado culpable por un jurado federal por los asesinatos de los dos hermanos Spilotro. El 5 de febrero de 2009, Marcello fue condenado a cadena perpetua por los asesinatos de Spilotro, y el juez de distrito de los Estados Unidos James Zagel, coincidiendo con la presentación del fiscal federal Markus Funk, también encontró a Marcello responsable del asesinato de D «Andrea, a pesar de que el jurado se había estancado en ese cargo. El 26 de marzo de 2009, Nicholas Calabrese fue condenado a 12 años y cuatro meses de prisión.
En una entrevista de 2010 con la revista Maxim, mientras promovía la apertura de Las Vegas Mob Experience en el Hotel Tropicana, Tony Spilotro Vincent, su hijo, afirmó que el objetivo real era su tío Michael, y Tony fue asesinado para evitar cualquier venganza.