SCID típica o clásica
La SCID puede heredarse como un rasgo genético autosómico recesivo o un rasgo ligado al cromosoma X. Los rasgos humanos, incluidas las enfermedades genéticas clásicas, son el producto de la interacción de dos genes: uno recibido del padre y otro de la madre.
Los trastornos genéticos recesivos ocurren cuando un individuo hereda dos copias de un gen anormal gen para el mismo rasgo, uno de cada padre. Si una persona hereda un gen normal y un gen de la enfermedad, la persona será portadora de la enfermedad, pero generalmente no mostrará síntomas. El riesgo de que dos padres portadores transmitan el gen alterado y tengan un hijo afectado es del 25% con cada embarazo. El riesgo de tener un hijo que sea portador como los padres es del 50% con cada embarazo. La probabilidad de que un niño reciba genes normales de ambos padres es del 25%. El riesgo es el mismo para hombres y mujeres.
La SCID también se puede heredar como un trastorno ligado al cromosoma X. Los trastornos genéticos ligados al cromosoma X son causados por un gen anormal en el cromosoma X y se manifiestan principalmente en hombres. Las mujeres que tienen un gen alterado presente en uno de sus cromosomas X son portadoras de ese trastorno. Las hembras portadoras generalmente no muestran síntomas porque las hembras tienen dos cromosomas X y solo uno porta el gen alterado. Los machos tienen un cromosoma X que hereda de su madre y si un macho hereda un cromosoma X que contiene un gen alterado, desarrollará la enfermedad. Las mujeres portadoras de un trastorno ligado al cromosoma X tienen un 25% de posibilidades con cada embarazo de tener una hija portadora como ellas, un 25% de posibilidades de tener una hija no portadora, un 25% de posibilidades de tener un hijo afectado por la enfermedad y un 25% de probabilidad de tener un hijo no afectado. Si un hombre con un trastorno ligado al cromosoma X es capaz de reproducirse, pasará el gen alterado a todas sus hijas, que serán portadoras. Un hombre no puede transmitir un gen ligado a X a sus hijos porque los hombres siempre transmiten su cromosoma Y en lugar de su cromosoma X a la descendencia masculina.
Los bebés recién nacidos con SCID desarrollan síntomas similares que incluyen dificultad para aumentar de peso, diarrea e infecciones recurrentes. Hay cuatro categorías principales de SCID típica o clásica en función de las cuales las células inmunitarias (células T, B o NK) son defectuosas. Las categorías son más importantes para las consideraciones de tratamiento.
Inmunodeficiencia combinada grave B-positiva, NK-negativa (T-B + NK-SCID)
T-negativa, B-positiva, asesino natural (NK) -negativo (T-B + NK-) SCID es un tipo de SCID que ocurre cuando las células T y las células NK no pueden responder a los factores de crecimiento (citocinas) necesarios para desarrollarse y sobrevivir en el cuerpo. La causa más común de SCID T-B + NK-SCID es la SCID recesiva ligada al X (X-SCID) causada por un gen IL2RG alterado que se encuentra en el cromosoma X. El gen IL2RG codifica la subunidad de la proteína gamma (γc) de los receptores de citocinas para la interleucina (IL-) 2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21. El receptor γc es defectuoso en los niños con X-SCID y no puede enviar señales de los factores de crecimiento necesarios para producir células T funcionales y células NK. Las células B en estos pacientes tampoco son funcionales sin la ayuda de las células T.
T-B + NK-SCID también puede ser causada por mutaciones autosómicas recesivas en el gen JAK3. Al igual que en X-SCID, las células T y las células NK del cuerpo necesitan la proteína JAK3 para responder a los factores de crecimiento necesarios para desarrollarse y sobrevivir en el cuerpo. Ahora se sabe que los defectos en el gen JAK3 causan la mayoría de los casos autosómicos recesivos de SCID T-B + NK-SCID.
Inmunodeficiencia combinada grave B-negativa, NK-positiva (TB-NK + SCID)
La SCID TB-NK + es causada por un defecto en las células T y B, pero no en las células NK. Las células T y las células B del cuerpo necesitan tanto factores de crecimiento como la expresión de un receptor de antígeno para desarrollarse y sobrevivir. Cada célula T o célula B reconoce un antígeno único (parte de una bacteria, hongo o virus invasor) a través de su receptor de antígeno particular. La maquinaria celular necesaria para producir un receptor de antígeno único incluye los genes activadores de recombinasa 1 (RAG1) y 2 (RAG2). Muchas mutaciones en RAG1 o RAG2 dan como resultado una proteína ausente o no funcional que causa T-B-NK + SCID. Si una mutación causa una función reducida de las proteínas RAG1 o RAG2, entonces puede ocurrir SCID atípica o con fugas (ver a continuación).
Otras causas más raras de SCID TB-NK + son el resultado de defectos en otros genes que también se necesitan para producir el receptor de antígeno que incluye el gen DCLRE1C que codifica la proteína Artemis, notablemente con una frecuencia más alta en la población de nativos americanos de habla atabascana del suroeste. Rara vez se ha informado que otros trastornos sensibles a la radiación causados por genes autosómicos recesivos (PRKDC, LIG4, NHEJ1) también causan SCID T-B-NK +. Todas estas son formas autosómicas recesivas de SCID.
Inmunodeficiencia combinada grave B-negativa, NK-negativa (TB-NK-SCID)
La deficiencia de adenosina desaminasa es la causa más común de TB -NK- SCID. ADA-SCID, causado por un gen ADA alterado, es autosómico recesivo.Las personas con ADA-SCID no tienen células T, B o NK y, por lo tanto, tienden a contraer enfermedades bacterianas, fúngicas y virales. Existe alguna variación en el momento en que los pacientes con ADA-SCID desarrollan síntomas dependiendo del defecto particular en el gen ADA. Algunos pacientes desarrollan síntomas poco después del nacimiento (aparición temprana) y otros más tarde (aparición tardía o tardía). Las personas con ADA-SCID tardía pueden pasar por alto en la prueba de detección del recién nacido porque pueden tener cantidades detectables de linfocitos. Entonces se necesitan pruebas funcionales de la ADA para hacer el diagnóstico.
Otra forma de TB-NK-SCID es causada por mutaciones en la adenilato quinasa 2 (AK2), un gen involucrado en el desarrollo de linfocitos y otros glóbulos blancos células de la médula ósea necesarias para combatir las infecciones. Los defectos en AK2 dan como resultado una forma grave de SCID denominada disgenesia reticular y generalmente se acompaña de defectos en la audición y niveles bajos de neutrófilos. La neutropenia profunda da como resultado un riesgo más temprano de infecciones graves.
Inmunodeficiencia combinada grave B-positiva, NK-positiva (T-B + NK + SCID)
Defectos selectivos solo para las células T causan SCID T-B + NK + y resultan de la pérdida de un receptor de citocina (o factor de crecimiento) o un receptor de antígeno de células T, ambos necesarios para que las células T se desarrollen y sobrevivan. La deficiencia de la cadena alfa del receptor de IL-7 (gen IL7R) es la forma más común de esta categoría de SCID. En los seres humanos, la IL-7 es fundamental para la supervivencia de las células T, pero no las células B ni las células NK. Se ha informado que defectos más raros en los componentes del receptor de antígeno de células T causan SCID T-B + NK +, incluidas mutaciones en CD3D, CD3E y CD247. Además, el gen PTPRC codifica una proteína CD45 que es un regulador crítico del receptor de antígeno de células T. Se ha informado que varios casos de mutaciones en el gen PTPRC causan T-B-NK + SCID. Todos estos genes son autosómicos recesivos.
SCID con fugas (también conocido como síndrome de Omenn o SCID atípico)
Algunos bebés con SCID pueden tener un número de células T detectable o incluso elevado en una afección denominada SCID atípica o con fugas. Estos pacientes tienen solo defectos parciales en los genes causantes de SCID conocidos que permiten la producción de pequeñas cantidades de células T. Estas células T no brindan protección contra las infecciones, pero se activan en exceso y causan inflamación y daño similar a una enfermedad autoinmune. La SCID con fugas es el síndrome clínico que se presenta con erupciones severas con picazón, agrandamiento de los ganglios linfáticos, el bazo y el hígado y diarrea crónica. Normalmente, la SCID con fugas se debe a la función parcial de los genes RAG1 o RAG2, pero también se ha informado en otras formas de SCID. Es importante destacar que la SCID con fugas debe distinguirse del injerto de células T maternas que pueden atravesar la placenta durante el embarazo o el parto y, en ausencia de células T fetales, pueden persistir en el bebé después del nacimiento. Estas células pueden ser destructivas para el bebé y causar síntomas similares, lo que complica aún más el diagnóstico.
Variante de SCID (células T persistentemente bajas pero sin defectos en genes de SCID conocidos)
El aumento de El cribado de recién nacidos ha aumentado la detección de bebés con células T bajas persistentemente sin defecto conocido en un gen SCID conocido. Estos niños requieren consideraciones especiales para un tratamiento y tratamiento adicionales y pueden representar una inmunodeficiencia combinada o un trastorno similar a la SCID.