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Ovogénesis en mamíferos

La ovulación del huevo de mamífero sigue uno de dos patrones básicos, dependiendo de la especie. Un tipo de ovulación es estimulada por el acto de la cópula. La estimulación física del cuello uterino desencadena la liberación de gonadotropinas de la pituitaria. Estas gonadotropinas le indican al óvulo que reanude la meiosis e inicien los eventos que lo expulsarán del ovario. Este mecanismo asegura que la mayoría de las cópulas resultarán en óvulos fertilizados, y los animales que utilizan este método de ovulación (conejos y visones) tienen la reputación de tener éxito en la procreación.

La mayoría de los mamíferos, sin embargo, tienen un patrón de ovulación periódico, en el que la hembra ovula solo en épocas específicas del año. Este tiempo de ovulación se llama estro (o su equivalente en inglés, «calor»). En estos casos, las señales ambientales, principalmente la cantidad y el tipo de luz durante el día, estimulan al hipotálamo para que libere el factor liberador de gonadotropinas. Este factor estimula la pituitaria para liberar sus gonadotropinas, hormona estimulante del folículo (FSH) y hormona luteinizante (LH), que hacen que las células del folículo proliferen y secreten estrógeno. El estrógeno ingresa a ciertas neuronas y evoca el patrón de comportamiento de apareamiento característico de la especie. Las gonadotropinas también estimulan el crecimiento folicular e inician la ovulación. Por lo tanto, el estro y la ovulación ocurren muy juntos.

Los seres humanos tienen una variación en el tema de la ovulación periódica. Aunque las hembras humanas tienen ovulación cíclica (con un promedio de una vez cada 29,5 días) y sin estro anual definitivo, la mayor parte de la fisiología reproductiva humana se comparte con otros primates. La periodicidad característica de los primates en la maduración y liberación de óvulos se llama d el ciclo menstrual porque implica el derramamiento periódico de sangre y tejido endotelial del útero a intervalos mensuales. * El ciclo menstrual representa la integración de tres ciclos muy diferentes: (1) el ciclo ovárico, cuya función es madurar y liberar un ovocito, (2) el ciclo uterino, cuya función es proporcionar el ambiente apropiado para el desarrollo del blastocisto, y (3) el ciclo cervical, cuya función es permitir que los espermatozoides entren en el tracto reproductivo femenino solo en el momento apropiado. Estas tres funciones están integradas a través de las hormonas de la pituitaria, el hipotálamo y el ovario.

La mayoría de los ovocitos dentro del adulto Los ovarios humanos se mantienen en la etapa prolongada de diploteno de la primera profase meiótica (a menudo denominada estado dictado). Cada ovocito está envuelto por un folículo primordial que consta de una sola capa de células epiteliales de la granulosa y una capa menos organizada de células tecales mesenquimales (Figura 19.29). Periódicamente, un grupo de folículos primordiales entra en una etapa de crecimiento folicular. Durante este tiempo, el ovocito experimenta un aumento de volumen de 500 veces (lo que corresponde a un aumento del diámetro del ovocito de 10 μm en un folículo primordial a 80 μm en un folículo completamente desarrollado). Concomitante con el crecimiento de los ovocitos, hay un aumento en el número de células de la granulosa folicular, que forman capas concéntricas alrededor del ovocito. Esta proliferación de células de la granulosa está mediada por un factor paracrino, GDF9, un miembro de la familia TGF-β (Dong et al. 1996). Durante este período de crecimiento, el ovocito permanece en la etapa de dictado. Por tanto, el folículo completamente desarrollado contiene un ovocito grande rodeado por varias capas de células de la granulosa. La más interna de estas células permanecerá con el óvulo ovulado, formando el cúmulo que rodea al óvulo en el oviducto. Además, durante el crecimiento del folículo, se forma un antro (cavidad) que se llena con una mezcla compleja de proteínas, hormonas y otras moléculas. Así como el ovocito en maduración sintetiza factores paracrinos que permiten la proliferación de las células del folículo, las células del folículo secretan factores de crecimiento y diferenciación (TGF-β2, VEGF, leptina, FGF2) que permiten el crecimiento del ovocito y llevan los vasos sanguíneos a la región folicular. (Antczak et al. 1997).

En cualquier momento, un pequeño grupo de folículos está madurando. Sin embargo, después de progresar a una determinada etapa, la mayoría de los ovocitos y sus folículos mueren. Para sobrevivir, el folículo debe estar expuesto a hormonas gonadotrópicas y, «tomando la ola» en el momento adecuado, debe montarla hasta alcanzar su punto máximo.Por lo tanto, para que ocurra la maduración de los ovocitos, el folículo debe estar en una cierta etapa de desarrollo cuando surgen las ondas de gonadotropina.

El primer día de sangrado vaginal se considera el día 1 del ciclo menstrual ( Figura 19.30). Este sangrado representa el desprendimiento de tejido endometrial y vasos sanguíneos que habrían ayudado a la implantación del blastocisto. En la primera parte del ciclo (llamada fase proliferativa o folicular), la pituitaria comienza a secretar cantidades cada vez mayores de FSH. Cualquier folículo en maduración que haya alcanzado una cierta etapa de desarrollo responde a esta hormona con un mayor crecimiento y proliferación celular. La FSH también induce la formación de receptores de LH en las células de la granulosa. Poco después de este período de crecimiento folicular inicial, la pituitaria comienza a secretar LH. En respuesta a la LH, se rompe el bloqueo meiótico dictado. Las membranas nucleares de los ovocitos competentes se descomponen y los cromosomas se ensamblan para experimentar la primera división meiótica. Un conjunto de cromosomas se mantiene dentro del ovocito y el otro termina en el pequeño cuerpo polar. Ambos están revestidos por la zona pelúcida, que ha sido sintetizada por el ovocito en crecimiento. Es en esta etapa cuando se ovula el óvulo.

Las dos gonadotropinas, actuando juntas, provocan que el folículo células para producir cantidades crecientes de estrógeno, que tiene al menos cinco actividades principales en la regulación de la progresión adicional del ciclo menstrual:

Hace que el endometrio uterino comience su proliferación y se enriquezca con vasos sanguíneos.

Hace que el moco cervical se adelgace, lo que permite que los espermatozoides entren en las porciones internas del tracto reproductivo.

Provoca un aumento en el número de receptores de FSH en las células de la granulosa del folículos maduros (Kammerman y Ross 1975) al tiempo que hacen que la pituitaria reduzca su producción de FSH. También estimula a las células de la granulosa para que secreten la hormona peptídica inhibina, que también suprime la secreción de FSH pituitaria (Rivier et al. 1986; Woodruff et al. 1988).

En concentraciones bajas, inhibe la producción de LH, pero a altas concentraciones, lo estimula.

A concentraciones muy altas y durante períodos prolongados, el estrógeno interactúa con el hipotálamo, provocando que secrete factor liberador de gonadotropina.

A medida que aumentan los niveles de estrógeno como resultado de la producción folicular, los niveles de FSH disminuyen. Sin embargo, los niveles de LH continúan aumentando a medida que se secreta más estrógeno. A medida que continúan produciéndose estrógenos (días 7 a 10), las células de la granulosa continúan creciendo. A partir del día 10, la secreción de estrógenos aumenta drásticamente. Este aumento es seguido a mitad del ciclo por un aumento enorme de LH y un estallido menor de FSH. Los experimentos con monas han demostrado que la exposición del hipotálamo a más de 200 pg de estrógeno por mililitro de sangre durante más de 50 horas da como resultado la secreción hipotalámica del factor liberador de gonadotropina. Este factor provoca la posterior liberación de FSH y LH de la pituitaria. Dentro de las 10 a 12 horas posteriores al pico de gonadotropina, el óvulo ovula (Figura 19.31; García et al. 1981).

Aunque el mecanismo detallado de la ovulación aún no se conoce, la expulsión física del ovocito maduro del folículo parece deberse a un Aumento inducido por LH en colagenasa, activador de plasminógeno y prostaglandina dentro del folículo (Lemaire et al. 1973). El ARNm del activador del plasminógeno ha estado latente en el citoplasma del ovocito. La LH hace que este mensaje sea poliadenilado y traducido a esta poderosa proteasa (Huarte et al. 1987). Las prostaglandinas pueden causar contracciones localizadas en los músculos lisos del ovario y también pueden incrementar el flujo de agua desde los capilares ováricos, aumentando la presión del fluido en el antro (Diaz-Infante et al. 1974; Koos y Clark 1982). Si se inhibe la síntesis de prostaglandinas ováricas, no se produce la ovulación. Además, la colagenasa y la proteasa activadora del plasminógeno aflojan y digieren la matriz extracelular del folículo (Beers et al. 1975; Downs y Longo 1983). El resultado de la LH, entonces, es un aumento de la presión folicular junto con la degradación de la pared del folículo. Se digiere un orificio a través del cual puede reventar el óvulo.

Después de la ovulación, comienza la fase lútea del ciclo menstrual.Las células restantes del folículo roto, bajo la influencia continua de la LH, se convierten en el cuerpo lúteo. (Son capaces de responder a esta LH porque el aumento de FSH los estimula a desarrollar aún más receptores de LH). El cuerpo lúteo secreta algo de estrógeno, pero su secreción predominante es la progesterona. Esta hormona esteroide circula hacia el útero, donde completa el trabajo de preparar el tejido uterino para la implantación de blastocisto, estimulando el crecimiento de la pared uterina y sus vasos sanguíneos. El bloqueo del receptor de progesterona con el esteroide sintético mifepristona (RU486) detiene el engrosamiento de la pared uterina y evita la implantación de un blastocisto † (Couzinet et al. 1986; Greb et al. 1999). La progesterona también inhibe la producción de FSH, evitando así la maduración de más folículos y óvulos. (Por esta razón, se ha utilizado una combinación de estrógeno y progesterona en las píldoras anticonceptivas. El crecimiento y la maduración de nuevos óvulos se evitan siempre que se inhiba la FSH).

Si el óvulo no se fertiliza, el cuerpo lúteo se degenera, cesa la secreción de progesterona y se desprende la pared uterina. Con la disminución de los niveles de progesterona sérica, la pituitaria secreta FSH nuevamente y el ciclo se renueva. Sin embargo, si ocurre la fertilización, el trofoblasto secreta una nueva hormona, luteotropina, que hace que el cuerpo lúteo permanezca activo y los niveles séricos de progesterona permanezcan altos. Por lo tanto, el ciclo menstrual permite la maduración y ovulación periódicas de los óvulos humanos y permite que el útero se desarrolle periódicamente en un órgano capaz de nutrir a un organismo en desarrollo durante 9 meses.

El óvulo y el espermatozoide morirán si no se encuentran. Ahora estamos de nuevo donde comenzamos: el escenario está listo para que tenga lugar la fertilización. Como reconoció F. R. Lillie en 1919, «Los elementos que se unen son células individuales, cada una a punto de morir; pero por su unión se forma un individuo rejuvenecido, que constituye un eslabón en el proceso eterno de la Vida».