¿Cómo puedo estar seguro de que el paciente tiene colangititis biliar primaria?
¿Qué signos y síntomas se encuentran habitualmente?
Fatiga y el prurito son los síntomas más comunes de la colangitis biliar primaria (CBP), pero muchos pacientes están completamente asintomáticos. La fatiga es insidiosa y conduce a una reducción gradual en la cantidad de actividades de la vida diaria que puede realizar una persona. El prurito tiene una variación diurna y tiende a empeorar por la noche. El prurito es sistémico y puede afectar a cualquier parte del cuerpo, aunque de forma característica y bastante única a veces afecta las palmas de las manos y las plantas de los pies una vez que está bien establecido.
El paciente típico con CBP es una mujer de mediana edad. La proporción mujer / hombre es de 12: 1 y la edad media de presentación es de 52 años. La enfermedad sólo se ha informado en un puñado de adolescentes y ninguno de ellos ha sido varón o prepuberal. La CBP afecta a todas las razas, aunque existe una variación geográfica en la prevalencia reportada con prevalencias más altas reportadas en lugares principalmente caucásicos occidentalizados.
Los hallazgos del examen físico a menudo están ausentes en las primeras etapas de la enfermedad. Con prurito severo, los pacientes desarrollarán estigmas de rascado crónico, como excoriaciones, pápulas rojas con costras o nódulos hiperpigmentados, pero una erupción nunca precede al prurito. En fases posteriores de la enfermedad, los pacientes pueden desarrollar hepatomegalia, xantomas / xantalasmas, parches melanóticos o evidencia de hipertensión portal (esplenomegalia, ascitis, edema, encefalopatía).
Otros hallazgos comunes del examen no se deben a la enfermedad por decir, pero debido a otros trastornos autoinmunes comúnmente asociados. Aproximadamente el 50% de los pacientes con CBP tendrán síndrome seco y tendrán xeroftalmia y / o xerostomía. Aproximadamente el 15% de los pacientes con CBP también tendrán esclerodermia limitada o síndrome CREST (calcinosis, fenómeno de Raynaud, disfunción esofágica, esclerodactilia, telangiectasia) y pueden tener telangiectasias de los labios o yemas de los dedos, esclerodactilia. Los pacientes pueden tener quejas de que sus manos se ponen azules con la exposición al frío o síntomas de ERGE (enfermedad por reflujo gastroesofágico). Tenga en cuenta que el síndrome a menudo es incompleto y los pacientes solo necesitan dos de las características CRES y -T para establecer el diagnóstico.
Las anomalías de laboratorio son las características más sensibles y específicas de la enfermedad, particularmente al principio del curso de la enfermedad. cuando los síntomas y los hallazgos del examen pueden estar ausentes. Aproximadamente el 95% de los pacientes darán positivo en la prueba de anticuerpos antimitocondriales (AMA). Los AMA son muy específicos de la CBP y suelen ser la primera anomalía de laboratorio que se produce. Se han notificado con una prevalencia muy baja (1-15%) en otras enfermedades hepáticas, como la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), la hepatitis C y la hepatitis autoinmune (HAI), pero no se sabe si esto representa un falso positivo de AMA o la presencia de CBP muy temprana junto con otra enfermedad hepática.
Los pacientes con insuficiencia hepática aguda también pueden dar positivo en AMA y, en tales casos, se cree que es una reacción inmune a la liberación de contenido hepatocelular por muerte masiva de hepatocitos. Nunca se ha informado que la PBC en sí misma cause insuficiencia hepática aguda. Se debe realizar un seguimiento de los pacientes con AMA positivo y ninguna otra evidencia clínica, de laboratorio o histológica de CBP para determinar si se desarrollan otras características de la enfermedad.
La segunda anomalía de laboratorio más común (pero no específica) es un aumento fosfatasa alcalina (ALP). Las transaminasas (AST / SGOT y ALT / SGPT) también pueden estar elevadas, pero menos de 400 U / L. Una vez que la ALP comienza a aumentar, el grado de elevación de ALP excede el de las elevaciones de transaminasas. La ALP suele estar elevada entre 1 y 6 veces y suele ser inferior a 1000 U / L. GGT (gamma-glutamiltransferasa) aumenta junto con la ALP. La lactato deshidrogenasa (LDH) es más baja que la ALT, lo que refleja la observación de que la muerte de los hepotocitos ocurre en respuesta a la apoptosis inducida por sales biliares en lugar de a la necrosis hepática.
Otras anomalías de laboratorio que se encuentran comúnmente incluyen globulinas anormales, perfiles de lípidos , diferencial celular y ANA (anticuerpos antinucleares) positivos. Las globulinas totales pueden estar elevadas, aunque por lo general no en el grado alto que se encuentra en la HAI. Incluso con un nivel de globulina total normal, los niveles de subclase de inmunoglobulina individual pueden ser anormales. La IgM está específicamente elevada en PBC, aunque la IgG a menudo también está elevada. Los niveles de IgA suelen ser normales.
Los perfiles de lípidos pueden ser marcadamente anormales. Los triglicéridos no se ven afectados por la CBP, pero el colesterol total a menudo está elevado y puede alcanzar niveles tan altos como 300 a 600 U / L. Al principio del proceso de la enfermedad, la elevación se debe principalmente al HDL, pero a medida que pasa el tiempo, el HDL disminuirá y el LDL aumentará.Al final de la enfermedad, puede producirse lipoproteína X, que tiene una densidad similar a la de VLDL y puede malinterpretarse como un LDL elevado en la densitometría automatizada. La electroforesis de lipoproteínas puede identificar correctamente la presencia o ausencia de lipoproteína X.
Otra anomalía de laboratorio peculiar (es decir, no entendida) pero característica es la elevación de los eosinófilos séricos, que está presente en las primeras etapas de la enfermedad y desaparece después de varios años.
Otros autoanticuerpos además de AMA se encuentran con frecuencia en la CBP. El más común son los anticuerpos antinucleares (ANA), que están presentes en 60 a 80% de los pacientes con CBP. Casi todos (80-100%) de los pacientes con PBC negativo para AMA darán positivo a ANA. El patrón de ANA puede ser de cualquier variedad, aunque el patrón de anticentrómeros es bastante específico para la presencia del síndrome de esclerodermia limitada (CREST), y los ANA específicos de PBC (anti-sp100, anti-gp-210) aparecerán como múltiples núcleos moteados. puntos o patrones de membrana nuclear en inmunofluorescencia.
Una lista tabular o gráfica de características, signos y síntomas
¿Hay características patognomónicas o características?
No hay características absolutamente patognomónicas de la enfermedad. Sin embargo, dos características son más del 95% específicas de la enfermedad: la presencia de anticuerpos antimitocondriales y lesiones floridas del conducto en la biopsia hepática. Mientras que la AMA también es muy sensible (95%), las lesiones floridas de los conductos suelen ser difíciles de encontrar. Se encuentran más comúnmente en la etapa 2 de la enfermedad, pero son irregulares y desaparecen a medida que la enfermedad progresa y se desarrolla la ductopenia.
¿Cuáles son algunas presentaciones clínicas menos comunes?
La CBP AMA-negativa (también llamada colangitis autoinmune o colangiopatía autoinmune) y la superposición de CBP con hepatitis autoinmune (síndrome de superposición) son relativamente poco frecuentes y son variantes de CBP a menudo sobrediagnosticadas. Debido a que los AMA de títulos bajos pueden fluctuar en el rango negativo, los valores bajos o negativos en un paciente con sospecha de CBP deben repetirse, idealmente con una prueba ELISA, que es más sensible y menos dependiente del operador que la inmunofluorescencia. Después de tres AMA negativos, se puede hacer el diagnóstico de CBP negativo para AMA, aunque el tratamiento y la respuesta al tratamiento son idénticos a los de CBP positivo para AMA.
La superposición con la hepatitis autoinmune puede ser difícil de diagnosticar porque la mayoría de las características histológicas y de laboratorio de la HAI también se encuentran en la CBP. La presencia de hepatitis de interfase grave e IgG elevada son las características más específicas del síndrome de superposición de PBC-AIH, aunque ambos pueden observarse en menor grado en la CBP de rutina. Las transaminasas muy altas (AST o ALT > 400 U / L) también sugieren la presencia de síndrome de superposición. La determinación de lo que es desproporcionado para la CBP sola debe ser realizada por un experto que atiende grandes volúmenes de pacientes con ambas enfermedades porque la consecuencia del diagnóstico del síndrome de superposición CBP-AIH es la adición de inmunosupresión a largo plazo al plan de tratamiento del paciente. (Consulte la Tabla I.)
| Enfermedad | Similitudes | Diferencias |
| Colangitis esclerosante primaria | Colestasis crónica, fatiga, prurito, IgM elevado | Estenosis y dilataciones en MRCP / ERCP; masculino > femenino |
| hepatitis autoinmune | femenino, autoinmune, IgG elevado, células plasmáticas y hepatitis de interfaz en biopsia, ANA positivo | Elevación de IgG > IgM, transaminasas desproporcionadamente elevadas en comparación con ALP |
| Biliar secundario cirrosis | Colestasis crónica, prurito | Estenosis biliares extrahepáticas por cálculos o complicación quirúrgica |
| Colestasis inducida por fármacos | ALP elevado, GGT | Historial de ingestión de fármacos |
| Ductopenia congénita | ALP elevado, ductopenia GGT | Falta de destrucción inflamatoria de los conductos |
| BRIC | Períodos de ALP elevado y prurito | Períodos de normalización espontánea de todo el hígado enzimas |
| Sarcoidosis hepática | ALP, GGT, hepatomegalia, prurito elevados | Nivel de ECA elevado, los granulomas son más grandes, mejor formados,y esparcidos por todo el lóbulo; esplenomegalia en ausencia de hipertensión portal |
¿Cómo puedo confirmar el diagnóstico?
¿Qué pruebas deben solicitarse primero?
Las pruebas iniciales deben incluir bilirrubina, ALP, transaminasas, anticuerpos antimitocondriales y ecografía abdominal para descartar obstrucción biliar.
¿Qué pruebas deben usarse para confirmar las pruebas iniciales?
Una mujer de mediana edad con AMA positivo, sin obstrucción extrahepática y ALP elevado tiene un valor predictivo positivo del 95% para tener CBP y no necesita pruebas de confirmación si no hay sospechas de otras condiciones.Si el paciente no cumple estos criterios exactos, o si existe la sospecha de otra enfermedad hepática concurrente, entonces se necesita una biopsia hepática para establecer el diagnóstico. El hallazgo diagnóstico en una biopsia hepática es la colangitis granulomatosa no supurativa (es decir, una lesión florida del conducto), pero esto se encuentra con poca frecuencia. También se pueden observar granulomas pequeños, mal formados que no se centran en los conductos biliares en los tractos portales o en los lobulillos.
La CBP temprana se caracteriza por linfocitos y algunas células plasmáticas y eosinófilos que infiltran las tríadas portales, a menudo dañando los pequeños conductos biliares (Figura 1). La inflamación se extenderá más allá de la tríada portal y puede causar hepatitis de interfaz o pequeñas cantidades de inflamación lobulillar aislada. Los conductos biliares nativos eventualmente sucumben a la agresión inflamatoria y desaparecen para que se desarrolle la ductopenia.
Los hepatocitos en el borde del tracto portal pueden intentar compensar mediante la transformación mesenquimatosa en células epiteliales del conducto biliar y formar pseudoductos o Proliferación de los conductos biliares. Estos conductos recién formados y poco funcionales atraen a los neutrófilos. La colestasis prolongada por conductos dañados o ausentes puede provocar degeneración plumosa o cambios en la colestasis. Con el tiempo, la fibrosis se deposita en los espacios portales y se disemina a través de un patrón de puente entre los espacios portales. Estas bandas fibróticas eventualmente distorsionan la arquitectura del hígado en nódulos de forma irregular que se describen como piezas de rompecabezas en forma de «rompecabezas». Cuando la excreción biliar está severamente afectada, puede haber hialinas de Mallory, gotas de bilis o depósitos de cobre que se acumulan en el hígado. .
¿Qué pruebas son útiles si el diagnóstico aún está en duda?
Las pruebas de apoyo pero no diagnósticas incluyen IgM cuantitativa, colesterol y ANA. Pruebas para ayudar a excluir otras enfermedades en el diferencial El diagnóstico incluye MRCP / ERCP (colangiopancreatografía por resonancia magnética / colangiopancreatografía retrógrada endocscópica), ANCA (anticuerpo anticitoplasma de neutrófilos) y ACE (enzima convertidora de angiotensina).
Consulte la Tabla II, la Tabla III y la Tabla IV para el laboratorio. hallazgos radiográficos e histológicos, respectivamente, en PBC.
| Característica bioquímica | Se esperaba | Consistente | Inconsistente |
| Bili | Normal o elevado | ||
| ALP | Elevado | ||
| GGT | Elevado | ||
| LDH | Normal | ||
| AST | Normal | elevado | > 400 |
| ALT | Normal | elevado | > 400 |
| AMA | Positivo | negativo | |
| ANA | Positivo o negativo | ||
| IgM | Elevado | normal | |
| IgG | Elevado | normal | |
| IgA | Normal | ||
| Chol | Elevado | normal | |
| Trig | Normal | elevado |
| Prueba radiográfica | Se esperaba | Consistente | Inconsistente |
| Sonograma | Normal | Ecotextura anormal, nodular hígado, hipertensión portal, hepatomegalia, cálculos biliares, adenopatía perihepática | Conductos biliares dilatados |
| CPRE | Normal | Poda de conductos en cirrosis | Dilatación o estenosis de la vía biliar |
| CPRM | Normal | Poda de conductos en cirrosis | Dilatación o estenosis del conducto biliar |
| Característica histológica | Se esperaba | Consistente | Inconsistente |
| Daño del conducto biliar | Inflamación linfocítica o granulomatosa de los conductos | No hay evidencia de daño del conducto biliar se encuentra en la enfermedad muy temprana. | Inflamación neutrofílica de los conductos biliares |
| Granulomas | Pequeño, portal | Pequeño, lobular | Grande, granulomas lobulillares bien formados o granulomas caseificantes |
| Proliferación de los conductos biliares | Típico de la enfermedad en etapa media; pueden estar presentes neutrófilos. | ||
| Cholate stasis | Presente | ||
| Hepatitis de interfaz | Presente: puede confundirse con AIH | ||
| Linfocitos en los espacios del portal | Hallazgo más común | Puede estar ausente en la cirrosis avanzada | |
| Células plasmáticas en espacios portales | Dispersas en áreas portales | Láminas densas de células plasmáticas | |
| Inflamación lobular | Leve, irregular | ||
| Hialina de Mallory | Presente en colestasis avanzada | Esteatohepatitis | |
| Acumulación de cobre | Presente en colestasis avanzada |
¿Qué otras enfermedades, afecciones o complicaciones debo buscar en pacientes con colangitis biliar primaria?
Principales factores de riesgo para pacientes con a colangitis biliar primaria
La causa de la CBP aún se desconoce. Sin embargo, el factor de riesgo más importante para la CBP es genético. La CBP parece ser una enfermedad multigénica y no sigue los principios de la genética mendeliana, pero sí ocurre la agrupación familiar. El riesgo de CBP en un familiar de primer grado es aproximadamente del 4%. Se informa que la tasa de concordancia entre gemelos monocigóticos es del 63%, que es una de las más altas reportadas para cualquier enfermedad autoinmune. A menudo, hay antecedentes personales o familiares de otras enfermedades autoinmunes, como enfermedad de la tiroides, artritis reumatoide, lupus o síndrome de Sjogren.
Dos grandes estudios epidemiológicos de los Estados Unidos y Europa buscaron factores de riesgo potenciales de CBP y encontraron probabilidades ligeramente mayores (< 2 veces) con exposición previa a varios toxinas como el humo del cigarrillo, el esmalte de uñas y el tinte para el cabello. Sin embargo, estos representaron un aumento de riesgos bastante pequeño y los factores de confusión no pudieron excluirse en el diseño del estudio retrospectivo.
Enfermedades que pueden ocurrir con la colangitis biliar primaria
La CBP se asocia muy comúnmente con otras enfermedades autoinmunes, como se enumeran en la Tabla V.
| Enfermedad | Prevalencia |
| Anemias autoinmunes | 1-2% |
| Enfermedad de Grave | 3-6% |
| Cálculos biliares | 30-50% |
| Hipotiroidismo | 11-32% |
| Liquen plano | 0,5-6% |
| Esclerodermia limitada (CREST) | 3-17% |
| Psoriasis | 1-13% |
| Acidosis tubular renal | 20-33% |
| Artritis reumatoide | 3-26% |
| Artropatía serogenativa | 4-38% |
| Síndrome de Sicca | 30-60% |
| Colitis ulcerosa | 0,5-1% |
| Infecciones del tracto urinario | 11-35% |
Debido a que la enfermedad tiroidea sincrónica suele estar presente, un cambio excesivo o brusco en la fatiga debe impulsar la investigación prueba de funcionamiento.
Complicaciones frecuentes de la colangitis biliar primaria
Las complicaciones de la CBP pueden deberse a una colestasis prolongada o al desarrollo de hipertensión portal. La colestasis a largo plazo da como resultado un aporte deficiente de ácidos biliares al intestino y la subsiguiente malabsorción de las vitaminas liposolubles A, D, E y K. La vitamina A es a menudo la primera vitamina en deficiencia, seguida de la D, y se recomienda la detección anual. La colestasis prolongada también da como resultado la activación de los osteoclastos y la modulación de la actividad de los osteoblastos, lo que resulta en una osteoporosis temprana. Se recomienda la detección periódica mediante examen de densidad ósea
Las complicaciones de la hipertensión portal no son exclusivas de la CBP, sino que están presentes en todas las demás formas de cirrosis: varices, ascitis y encefalopatía. Su tratamiento es similar al de la hipertensión portal en otras enfermedades hepáticas crónicas
Una advertencia es que algunos pacientes con CBP desarrollarán hiperplasia nodular regenerativa o inflamación granulomatosa grave de los tractos portales, que rara vez pueden conducir al desarrollo de várices antes del inicio de la cirrosis. El riesgo de carcinoma hepatobiliar aumenta en aquellos que progresan a cirrosis. (Ver Tabla VI.)
Deficiencia de vitaminas A, D, E, K
Osteoporosis
Varices
Ascitis
Encefalopatía hepática
Carcinoma hepatocelular
Colangiocarcinoma
¿Cuál es la terapia adecuada para el paciente con colangitis biliar primaria?
¿Qué opciones de tratamiento son efectivas?
Ácido ursodesoxicólico (AUDC), en dosis de 13 a 15 mg / kg al día, se considera un tratamiento estándar para la CBP.Los datos agregados sugieren que prolonga la supervivencia sin trasplante y retrasa el desarrollo de complicaciones de hipertensión portal, aunque no cura la enfermedad. Se tolera bien en todas las fases de la enfermedad, aunque el grado de beneficio en la enfermedad avanzada es menos seguro.
Una lista de todas las opciones, estilo de vida, estimaciones médicas, endoscópicas, quirúrgicas y otras de la eficacia
Se han probado muchas otras terapias, pero se han considerado ineficaces en ensayos controlados, incluidos los corticosteroides, la azatioprina , colchicina, metotrexato, ciclosporina y penicilamina. El tratamiento endoscópico o biliar no tiene ninguna función porque la enfermedad se concentra en los pequeños conductos intrahepáticos.
¿Cuál es la terapia inicial más eficaz?
Todos los pacientes sin cirrosis descompensada deben comenzar con AUDC a una dosis diaria de 13 a 15 mg / kg, que es la única terapia aprobada por la FDA para la CBP.
Ácido obeticólico, un derivado de un ácido biliar humano primario que es un potente agonista del farnesoide Receptor X, se está estudiando actualmente para el tratamiento de la CBP. La investigación disponible muestra que parece ser eficaz para reducir los niveles de fosfatasa alcalina y aminotransferasa y es una terapia alternativa prometedora que actualmente se encuentra en ensayos de investigación clínica.
Listado de opciones terapéuticas iniciales habituales, incluidas las pautas de uso, junto con las resultado de la terapia.
¿Qué terapia es mejor si falla la terapia inicial, incluidas las definiciones de falla?
Por lo general, el tratamiento con AUDC dará como resultado una mejora en la bioquímica hepática, aunque aproximadamente el 20% de los pacientes no responderán al AUDC. Una respuesta adecuada al AUDC se define como una mejora en la ALP a menos de aproximadamente 1,67 veces el límite superior de lo normal. La mejora se produce de manera constante durante los primeros 3 a 6 meses. La normalización de ALP en respuesta al AUDC se asocia con un pronóstico excelente.
Una lista de un subconjunto de terapias de segunda línea, incluidas las pautas para elegir y utilizar estas terapias de rescate.
Para pacientes que responden de manera inadecuada o no responden en absoluto al tratamiento con AUDC, no hay otros tratamientos médicos aprobados por la FDA, aunque varios están actualmente bajo investigación. No se ha demostrado que dosis más altas de AUDC sean útiles, y dosis muy altas de AUDC pueden resultar en la conversión del exceso de AUDC por las bacterias intestinales en ácido litocólico, que es más tóxico para el hígado.
Pacientes con CBP -El síndrome de superposición de IAH puede requerir la adición de inmunosupresión (azatioprina con o sin corticosteroides). El trasplante de hígado es una terapia de rescate muy eficaz para la CBP progresiva en pacientes que tienen puntuaciones MELD de al menos 15. La supervivencia después del trasplante es excelente (90%, 5 años). La CBP se repite en el hígado injertado a una tasa del 20% al 40%, pero la progresión de la enfermedad es tan lenta que no afecta de manera apreciable la supervivencia o la calidad de vida del paciente.
Consulte la Tabla VII.
| Síntoma | Terapia de primera línea | Terapia de segunda línea |
| Prurito | Resinas de unión a ácidos biliares | Sertralina, rifampicina, naltrexona ,, |
| Fatiga | Descanso, ejercicio | Modafenil |
| Deficiencia de vitamina | Reemplazo de vitamina oral | Reemplazo de vitamina parenteral |
| Varices (no sangrantes) | Betabloqueante no selectivo | Ligadura endoscópica |
| Ascitis | Espironolactona +/- diurético de asa | TIPS o paracentesis en serie |
| Osteoporosis | Calcio + bisfosfonato, dejar de fumar, ejercicio | Modulador oral selectivo del receptor de estrógeno |
| Raynaud | Bloqueador de los canales de calcio | Trinitrato de glicerilo tópico, inhibidores de la fosfodiesterasa 5 |
Listado de estos, incluidas las pautas para monitorear los efectos secundarios.
N / A
¿Cómo debo controlar al paciente con colangitis biliar primaria?
La osteoporosis y las deficiencias de vitaminas liposolubles a menudo son asintomáticas y, por lo tanto, se debe realizar un examen anual con densidad ósea, niveles séricos de vitamina A, D hidroxi, E y tiempo de protrombina . Para los pacientes que se sabe que son cirróticos, detección endoscópica semestral de varices y detección semestral de carcinoma hepatobiliar con ecografía, alfafetoproteína y CA 19-9. Si no se sabe si el paciente es cirrótico o no, entonces el recuento de plaquetas se puede usar como marcador sustituto de cirrosis y se puede implementar un cribado de varices cuando el recuento de plaquetas desciende por debajo de 140 a 200K.
¿Cómo se debe ¿Monitorizo el progreso de la enfermedad?
El progreso de la CBP se controla mediante análisis de sangre en serie cada 3 a 6 meses. La respuesta inicial de ALP al AUDC predice la supervivencia a largo plazo.La bilirrubina sérica elevada es el marcador pronóstico más importante de supervivencia acortada. Junto con la bilirrubina, se debe seguir la creatinina y el INR para rastrear la puntuación MELD y determinar el momento óptimo para el trasplante de hígado, si es necesario. La relación riesgo / beneficio de la repetición de biopsias hepáticas seriadas con fines de estadificación es alta y, por lo tanto, no se recomienda. Los marcadores séricos de fibrosis pueden servir como marcador no invasivo sustituto, pero no son sustancialmente mejores que la bilirrubina, que es menos costosa.
Además del AUDC, los pacientes con CBP deben tomar calcio suplementario para ayudar a prevenir la osteoporosis (1200 mg para mujeres posmenopáusicas y 1000 mg para hombres y mujeres premenopáusicas). Los pacientes con CBP pueden requerir medicación adicional para el control de los síntomas o el tratamiento de las complicaciones, como se indica en la tabla siguiente.
¿Cuál es la evidencia?
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