RELEVANCIA DE LAS CONVULSIONES POR ABUSIÓN DE ALCOHOL EN RODENTES PARA LA CONDICIÓN HUMANA
Aunque las convulsiones por abstinencia de alcohol en roedores no representan un modelo perfecto de convulsiones por abstinencia de alcohol en humanos , la evidencia disponible indica que los modelos animales son válidos en muchos aspectos. Como se señaló, la mayoría de las convulsiones por abstinencia de alcohol en los seres humanos son convulsiones tónico-clónicas generalizadas. De manera similar, las diversas formas de convulsiones por abstinencia de alcohol en roedores representan convulsiones generalizadas. Tanto en humanos como en roedores, la incidencia máxima de convulsiones generalizadas relacionadas con la abstinencia de alcohol se produce entre las 20 y las 24 horas posteriores a la interrupción del consumo de alcohol. Además de exhibir características de comportamiento compartidas, es probable que los sistemas cerebrales que subyacen a las convulsiones por abstinencia de alcohol en humanos y roedores sean similares en todas las especies. No hay actividad paroxística cortical en el electroencefalograma durante las convulsiones de abstinencia de alcohol tónico-clónicas evocadas auditivamente en roedores (Hunter et al., 1973; Maxson y Sze, 1976). La actividad epileptiforme también es rara en el electroencefalograma registrado entre episodios de convulsiones tónico-clónicas por abstinencia de alcohol en humanos (Sand et al., 2002; Touchon et al., 1981). La falta de actividad epiléptica cortical interictalmente durante la abstinencia de alcohol sugiere que las convulsiones por abstinencia pueden no ser iniciadas por hiperexcitabilidad cortical sino que son el resultado de la función anormal de las redes neuronales subcorticales que eventualmente desencadenan descargas convulsivas en la corteza. Una red neuronal de interés es la vía auditiva del tronco encefálico, que ha sido implicada en el AGS de roedores (ver discusión previa). De hecho, se han informado anomalías significativas en los potenciales evocados auditivos en humanos que sufren convulsiones por abstinencia de alcohol, incluido un aumento de la latencia a la onda V, que es exclusiva de las personas que padecen convulsiones por abstinencia de alcohol (Neiman et al., 1991; Touchon et al., 1984 ). Las neuronas IC son la principal fuente de onda V en los potenciales evocados auditivos del tronco encefálico (Hughes y Fino, 1985), lo que sugiere que las anomalías en la función de las neuronas IC pueden contribuir a la génesis de las convulsiones por abstinencia de alcohol en los seres humanos, como se cree que es el caso en roedores. De hecho, las neuronas del CI no solo son un componente de la red neuronal de las convulsiones por abstinencia de alcohol, sino que también se cree que desempeñan un papel importante en otros modelos de epilepsia y se consideran un sitio crítico para la génesis de las convulsiones tónico-clónicas cualquiera que sea la etiología subyacente. (Faingold, 1999).
Los mecanismos de plasticidad neuronal pueden desempeñar un papel en la susceptibilidad a las convulsiones por abstinencia de alcohol en humanos y roedores. En los seres humanos, el número de desintoxicaciones, no la cantidad absoluta de ingesta de alcohol, predice mejor la probabilidad de posteriores convulsiones por abstinencia de alcohol (Ballenger y Post, 1978). De manera similar, estudios en roedores han demostrado que las experiencias repetidas de abstinencia de alcohol aumentan la gravedad y la duración de las convulsiones de abstinencia posteriores. Por ejemplo, este fue el caso en el estudio de Becker y Hale (1993) en el que ratones machos adultos fueron expuestos crónicamente al vapor de etanol por inhalación. Los animales de un grupo de abstinencia múltiple experimentaron tres períodos de exposición de 16 horas separados por períodos de abstinencia de 8 horas; un solo grupo de abstinencia recibió una sola sesión de 16 horas de exposición al etanol. La gravedad de la HIC fue significativamente mayor en el grupo de abstinencia múltiple que en el grupo de abstinencia única. En estudios adicionales, se encontró que los ratones que experimentaban múltiples episodios de abstinencia tenían una mayor susceptibilidad a las convulsiones inducidas por quimioconvulsivos (Becker et al., 1998). Además, en ratas, múltiples episodios de abstinencia del tratamiento crónico con alcohol facilitan la tasa de desarrollo de la inflamación de CI mientras que al mismo tiempo inhiben la evolución de la amígdala y la inflamación del hipocampo (González et al., 2001; McCown y Breese, 1990). Esta observación proporciona más apoyo al concepto de que los sistemas del tronco encefálico que abarcan el CI son fundamentales para el inicio de las convulsiones por abstinencia de alcohol, mientras que los mecanismos del prosencéfalo que median las convulsiones «límbicas» (el equivalente de convulsiones parciales complejas en humanos) no desempeñan un papel importante al menos para desencadenar estas convulsiones. Esta conclusión concuerda con las observaciones de los estudios del metabolismo de la glucosa cerebral (ver la sección anterior titulada Cambios metabólicos después de la abstinencia de alcohol). En los consumidores crónicos de alcohol, parece probable que los efectos similares a los de las desintoxicaciones múltiples conduzcan a en las neuronas CI, lo que predispone aún más a las convulsiones por abstinencia (Duka et al., 2004).
En general, las diversas líneas de evidencia discutidas en esta sección apoyan la opinión de que los mecanismos neurales que median la abstinencia de alcohol tónico-clónico las convulsiones en humanos y roedores son similares.¿Representan los modelos animales sistemas de prueba apropiados para la evaluación de agentes útiles en el tratamiento de las convulsiones por abstinencia de alcohol en humanos? Los datos disponibles sugieren que los modelos se pueden aplicar para la identificación de agentes útiles en la prevención de las convulsiones por abstinencia de alcohol, pero podría haber limitaciones, como se destaca por lo que parece ser una pobre concordancia entre la eficacia de las benzodiazepinas en los modelos y su uso en la práctica clínica. . En los Estados Unidos, las benzodiazepinas se consideran los fármacos de elección para tratar la abstinencia de alcohol y prevenir la aparición de convulsiones (D «Onofrio et al., 1999; Mayo-Smith, 1977). En Europa, la carbamazepina, el clormetiazol y el valproato son Se ha demostrado que las benzodiazepinas protegen en algunos modelos animales de convulsiones por abstinencia de alcohol (Becker y Veatch, 2002; Mhatre et al., 2001), aunque es posible que no exhiban una alta potencia (ver Tabla 4). De hecho, las benzodiazepinas generalmente tienen baja potencia en modelos de convulsiones tónicas, como la prueba de electrochoque máximo (ver Tabla 4). En modelos animales, las benzodiazepinas son moderadamente efectivas para prevenir el aumento en la gravedad de la abstinencia que ocurre con las abstinencias repetidas (Ulrichsen et al., 1995), aunque los fármacos también pueden producir un empeoramiento paradójico (Becker y Veatch, 2002), y no todos los estudios han arrojado resultados positivos (Mhatre et al., 2001), lo que indica que se requiere precaución al usar benzodiazepinas para alc desintoxicación de alcohol. La abstinencia de alcohol se ha asociado con alteraciones en la composición de la subunidad de los receptores GABAA, incluido un aumento en la expresión de la subunidad α4 que confiere insensibilidad a las benzodiazepinas (Cagetti et al., 2003; Devaud et al., 1997; Sanna et al., 2003). ). La experiencia clínica demuestra que las benzodiazepinas reducen el riesgo de convulsiones recurrentes en pacientes que presentan una convulsión por abstinencia de alcohol (D «Onofrio et al., 1999), por lo que en la práctica no existe una resistencia completa a las benzodiazepinas. Sin embargo, los moduladores del receptor GABAA distintos de Las benzodiazepinas que no se esperaría que perdieran actividad podrían ser agentes terapéuticos superiores. De hecho, el clormetiazol es un modulador positivo de los receptores GABAA que, a diferencia de las benzodiazepinas, tiene una alta eficacia para mejorar los receptores GABAA que contienen subunidades α4 (Usala et al., 2003). Se ha demostrado que el clormetiazol protege de forma transitoria contra las convulsiones por abstinencia de alcohol en ratones que se retiraron de la exposición al etanol inhalado (Green et al., 1990) y, en Europa central, el fármaco representa el estándar de atención para el tratamiento agudo de la abstinencia de alcohol. (Majumdar, 1990; Morgan, 1995). Es interesante especular que el clormetiazol podría ser superior a las benzodiazepinas en el tratamiento de la abstinencia del alcohol como resultado de su actividad como modulador de las isoformas del receptor GABAA insensibles a las benzodiazepinas.
La carbamazepina puede disminuir el deseo de consumir alcohol después de la abstinencia, pero hay poca evidencia de que prevenga las convulsiones y el delirio. De hecho, la carbamazepina fue inactiva para bloquear la HIC relacionada con la abstinencia de alcohol en ratones (Grant et al., 1992), y solo dosis muy altas pudieron suprimir los AGS relacionados con la abstinencia en ratas (Chu, 1979). Curiosamente, en los seres humanos, la fenitoína no es eficaz para proteger contra la recurrencia de las convulsiones por abstinencia de alcohol (Rathlev et al., 1994). Por tanto, el modelo animal muestra una buena correspondencia con la experiencia clínica. El valproato también tiene alguna actividad protectora contra la HIC relacionada con la abstinencia de alcohol en ratones (Goldstein, 1979), y el topiramato también puede proteger contra una mayor susceptibilidad a las convulsiones en ratas dependientes de etanol (Cagetti et al., 2004). Existe un interés creciente en el potencial de la gabapentina como tratamiento para la abstinencia de alcohol, ya que se han obtenido resultados alentadores en varios estudios clínicos pequeños (Bonnet et al., 1999; Bozikas et al., 2002; Myrick et al., 1998; Rustembegovic et al., 2004; Voris et al., 2003). Los estudios en animales confirman que la gabapentina tiene actividad protectora contra las convulsiones por abstinencia de etanol. Por ejemplo, en ratones que experimentan abstinencia de alcohol, la gabapentina en dosis de 50 a 100 mg / kg disminuyó la incidencia de AGS (Watson et al., 1997). La vigabatrina también puede ser útil en la abstinencia del alcohol, pero los datos de estudios en animales aún no están disponibles (Stuppaeck et al., 1996).