El término enfermedad por activación de mastocitos (MCAD) denota una colección de trastornos caracterizados por (1) acumulación de mastocitos patológicos en potencialmente cualquiera o todos los órganos y tejidos y / o (2) liberación aberrante de subconjuntos variables de mediadores de mastocitos. Se ha propuesto una clasificación que diferencia varios tipos y subclases de MCAD (Tabla 1). La subclase tradicionalmente reconocida denominada mastocitosis sistémica (SM) incluye trastornos caracterizados por ciertos hallazgos inmunohistoquímicos y mutacionales patológicos (los criterios de la OMS; Tabla 2;) que se dividen en varios subtipos (Tabla 1). Por otro lado, el síndrome de activación de mastocitos (MCAS) presenta un cuadro clínico complejo de múltiples síntomas inducidos por mediadores de mastocitos, incumplimiento de los criterios de la OMS para el diagnóstico de SM y exclusión de diagnósticos diferenciales relevantes. Los síntomas observados en pacientes con MCAS son poco o nada diferentes de los observados en pacientes con SM. Los pacientes presentan patrones de síntomas variables y a menudo fluctuantes (Tabla 3;) que dependen de las respuestas de los tejidos a los mediadores de los mastocitos liberados tanto espontáneamente como en respuesta a estímulos desencadenantes.
Una variante poco común de MCAD es la leucemia de mastocitos (MCL; Tabla 1). Esta neoplasia agresiva de mastocitos se define por un mayor número de mastocitos en los frotis de médula ósea (≥20%) y por mastocitos circulantes (revisado en). Los pacientes suelen sufrir una organopatía rápidamente progresiva que afecta al hígado, la médula ósea y otros órganos. La médula ósea típicamente muestra una infiltración densa y difusa con mastocitos. En el MCL típico, los mastocitos representan más del 10% de los leucocitos sanguíneos. En un grupo más pequeño de pacientes, ocurre pancitopenia y los mastocitos representan menos del 10% (variante aleucémica de MCL). El pronóstico en MCL es malo. La mayoría de los pacientes sobreviven menos de 1 año y responden mal a los fármacos citorreductores o la quimioterapia.
Durante mucho tiempo se pensó que la enfermedad de activación de mastocitos en general era poco común. Sin embargo, aunque SM y MCL según lo definido por los criterios de la OMS son realmente raros, hallazgos recientes sugieren que el MCAS es un trastorno bastante común. Se ha presentado evidencia de una participación causal de mastocitos patológicamente activos no solo en la patogénesis de SM y MCAS, sino también en la etiología de anafilaxia idiopática, cistitis intersticial, algunos subconjuntos de fibromialgia y algunos subconjuntos del síndrome del intestino irritable.
Patogenia
Mutaciones en quinasas (particularmente en el kit de tirosina quinasa) y en enzimas y receptores (JAK2, PDGFRα, RASGRP4, Src-quinasas, ligasa E3 codificada por c-Cbl, receptor de histamina H4) que están involucrados de manera crucial en la regulación de la actividad de los mastocitos se han identificado como necesarios para establecer una población de mastocitos clonales, pero otras anomalías aún por determinar deben agregarse para el desarrollo de una enfermedad clínicamente sintomática (; más referencias en el mismo). Las observaciones de que la misma mutación KIT (p. Ej., D816V) se puede asociar tanto con un buen pronóstico como con la progresión a una enfermedad avanzada y que la mutación D816V también se ha detectado en sujetos sanos destacan el papel potencial de otros factores en la determinación de la progresión / resultado. de la enfermedad. Hallazgos recientes sugieren que las alteraciones inmunohistoquímicas y morfológicas que constituyen los criterios de la OMS para SM (formación de grupos de mastocitos; morfología fusiforme de los mastocitos; expresión de CD25 en mastocitos; Tabla 2) están relacionadas causalmente y son específicas para la ocurrencia. de una mutación en el codón 816 del kit de tirosina quinasa en los mastocitos afectados. Otro aspecto que limita el valor diagnóstico de esta mutación es que durante la progresión de SM el mutante de Kit D816V puede desaparecer (; observación propia no publicada). En conjunto, los hallazgos genéticos recientes sugieren que los subtipos clínicamente diferentes de MCAD (que abarcan SM, MCL y MCAS) deben considerarse con mayor precisión como presentaciones variables de un proceso genérico común de la raíz de la disfunción de los mastocitos que como enfermedades distintas.
Diagnóstico clínico
La MCAD se sospecha por primera vez por motivos clínicos, basándose en el reconocimiento de síntomas compatibles relacionados con mediadores de mastocitos y, en algunos, en la identificación de lesiones cutáneas típicas. La presentación clínica de MCAD es muy diversa, ya que debido tanto a la amplia distribución de mastocitos como a la gran heterogeneidad de patrones de expresión de mediadores aberrantes, los síntomas pueden presentarse en prácticamente todos los órganos y tejidos (tabla 3). Además, los síntomas a menudo ocurren de forma escalonada temporalmente, aumentando y disminuyendo durante años o décadas. Los síntomas a menudo se manifiestan inicialmente durante la adolescencia o incluso la niñez o la infancia, pero solo se reconocen retrospectivamente como relacionados con la MCAD. Las características clínicas y los cursos varían mucho y van desde muy indolentes con esperanza de vida normal hasta muy agresivos con tiempos de supervivencia reducidos. El examen físico debe incluir la inspección de una gran variedad de tipos de lesiones cutáneas, pruebas de dermatografismo (signo de Darier) y palpación de hepatoesplenomegalia y linfadenopatía. En la figura 1 se muestra un algoritmo de diagnóstico. Reconocimiento de un síndrome de liberación de mediadores de mastocitos, es decir, un patrón de síntomas causado por el aumento no regulado de la liberación de mediadores de los mastocitos, puede ser ayudado por el uso de una lista de verificación validada que enumera los complejos de quejas que se deben considerar. Además de la detección de la constelación clínica característica de hallazgos, debe Se investigará si los niveles de los mediadores específicos de los mastocitos triptasa, histamina y heparina están elevados en la sangre, si la excreción del metabolito de la histamina metilhistamina en la orina aumenta y si la eosinofilia, basofilia o monocitosis relacionada con la actividad de los mastocitos en se puede observar la sangre. Otros marcadores útiles bastante específicos de los mastocitos incluyen el cromograno sérico n A (en ausencia de insuficiencia cardíaca y renal, cáncer neuroendocrino y uso de inhibidores de la bomba de protones) e isoformas de leucotrienos y prostaglandinas séricas y urinarias (por ejemplo, leucotrieno E4, prostaglandina D2 y prostaglandina 9α, 11βPGF2). Junto con una presentación clínica característica, los marcadores anormales pueden ser de relevancia diagnóstica, terapéutica y pronóstica. Sin embargo, sigue sin resolverse si la demostración de una elevación de los marcadores de actividad de los mastocitos es absolutamente necesaria para el diagnóstico de MCAD porque (1) muchas condiciones (p. Ej., Enzimas degradantes, moléculas complejantes, pH tisular) pueden atenuar o impedir la propagación de mediadores exocitados de los tejidos a la sangre, (2) solo un puñado de los más de 60 mediadores de mastocitos liberables pueden detectarse mediante técnicas comerciales de rutina, y (3) el síndrome de liberación de mediadores puede deberse a una cascada de amplificación de basófilos, eosinófilos y activación de leucocitos inducida por la liberación de solo unos pocos mediadores de mastocitos que, nuevamente, pueden no ser detectables con las técnicas actuales.
Algoritmo de diagnóstico.
Cuando se diagnostican diferenciales relevantes de una enfermedad de activación de mastocitos (Tabla 4) que puede presentar mediador de mastocitos -se excluyen los síntomas inducidos por la activación de mastocitos normales (p. ej., alergia) o como resultado de la expresión de mediadores no específicos de los mastocitos (p. ej., cáncer neuroendocrino), la causa del síndrome de liberación del mediador de los mastocitos debe estar en aumento incontrolado de la actividad de los mastocitos alterados patológicamente. Los pacientes con la mayoría de los tipos de MCAD a menudo disfrutan inicialmente de intervalos libres de síntomas intercalados entre períodos sintomáticos. Con el tiempo, los intervalos sin síntomas se acortan y, finalmente, los síntomas se vuelven crónicos con una intensidad que fluctúa pero con una tendencia general hacia un aumento constante de la intensidad. Siguiendo los criterios de diagnóstico revisados propuestos (Tabla 2;), la MCAD se diagnostica si se cumplen los dos criterios principales o un criterio principal y al menos un criterio menor. Después del diagnóstico clínico, generalmente se recomienda una biopsia de médula ósea porque, con base en la información actual, no se puede predecir si las alteraciones genéticas que inducen la actividad patológica de los mastocitos en los mastocitos afectados no han inducido también alteraciones en los linajes hematopoyéticos distintos de los mastocitos. Se ha demostrado que la SM debida a mutaciones en el codón 816 se asocia con neoplasias mieloides (y, con menor frecuencia, con neoplasias de células B) con suficiente frecuencia como para justificar una biopsia de médula de rutina cuando se sospecha SM (p. Ej., Elevación de triptasa sérica según los criterios de la OMS, frecuentes eventos anafilactoides no provocados). La frecuencia de descubrimiento de neoplasias hematológicas asociadas en la biopsia de médula ósea en el momento del diagnóstico de MCAS no está clara, pero en nuestra experiencia parece muy baja. Sin embargo, un subproducto de la biopsia de médula es que el análisis inmunohistoquímico de la muestra puede permitir la clasificación de la enfermedad de activación de mastocitos como SM definida por los criterios de la OMS o como MCAS (Tabla 2).En este contexto, se debe considerar que debido a la distribución típicamente irregular de la infiltración de mastocitos en los huesos, una sola biopsia de médula ósea no logra encontrar mastocitosis sistémica en la médula aproximadamente una sexta parte de las veces.
Un curso agresivo de MCAD se caracteriza y define por organopatía causada por infiltración patológica de varios órganos por mastocitos neoplásicos que inducen un deterioro de la función de los órganos. La organopatía debida a la infiltración de mastocitos está indicada por hallazgos denominados hallazgos C: (1) citopenia (s) significativa (s); (2) hepatomegalia con deterioro de la función hepática debido a infiltración de mastocitos, a menudo con ascitis; (3) esplenomegalia con hiperesplenismo; (4) malabsorción con hipoalbuminemia y pérdida de peso; (5) deterioro potencialmente mortal de la función de órganos en otros sistemas de órganos; (6) osteólisis y / o osteoporosis grave con fracturas patológicas. Las lesiones cutáneas de tipo urticaria pigmentosa suelen estar ausentes. A diferencia del MCL, el frotis de médula ósea muestra menos del 20% de mastocitos (revisado en). La infiltración de mastocitos con organomegalia pero sin disfunción de órganos terminales (hepatomegalia, esplenomegalia, linfadenopatía, alteraciones de la médula ósea) es un hallazgo B y puede ocurrir en una subvariante de SM (SM latente) con alta carga de mastocitos.
Tratamiento de las enfermedades de activación de los mastocitos
La piedra angular de la terapia es evitar los desencadenantes identificables de la desgranulación de los mastocitos, como venenos de animales, temperaturas extremas, irritación mecánica, alcohol o medicamentos (p. Ej., Aspirina, agentes de radiocontraste , ciertos agentes anestésicos). Los pacientes individuales pueden tener patrones de tolerancia variables y listas de evitación, pero tampoco es infrecuente no tener desencadenantes fiables e identificables.
El tratamiento farmacológico de los pacientes con MCAD es altamente individualizado. No se dispone de terapias curativas y cada paciente con MCAD debe ser tratado de acuerdo con sus síntomas y complicaciones. Independientemente de la presentación clínica específica de MCAD, la terapia basada en evidencia consiste en evitar el desencadenante, antihistamínicos y compuestos estabilizadores de la membrana de los mastocitos (terapia básica, Tabla 5) complementados según sea necesario con medicamentos dirigidos a los síntomas o complicaciones inducidos por mediadores de mastocitos individuales ( terapia sintomática, Tabla 5). Los primeros indicios de éxito con cualquier terapia dada generalmente se observan dentro de las 4 semanas una vez que se ha logrado la dosis adecuada Se desaconsejan múltiples cambios simultáneos en el régimen de medicación, ya que pueden confundir la identificación de la terapia específica responsable de una mejora (o deterioro) dada. Los agentes ineficaces o dañinos deben detenerse de inmediato. Si los síntomas son resistentes a la terapia, como siguiente paso terapéutico para reducir la actividad de los mastocitos y, por lo tanto, disminuir la liberación de mediadores, se puede considerar el tratamiento con prednisona, ciclosporina (ciclosporina A), metotrexato en dosis bajas o azatioprina. Recientemente, el tratamiento anti-IgE con el anticuerpo monoclonal murino humanizado omalizumab ha aliviado los síntomas de alta intensidad de MCAD. Dado que el tratamiento con omalizumab tiene un perfil de riesgo-beneficio aceptable, debe considerarse en casos de MCAD resistente a la terapia basada en la evidencia. Recientemente, se ha investigado la terapia dirigida molecularmente por inhibidores de la tirosina quinasa como el mesilato de imatinib, dasatinib y midostaurina. Como ocurre con todos los fármacos utilizados en la terapia de MCAD, su éxito terapéutico parece depender en gran medida del paciente individual. En estudios formales en pacientes con SM, aunque los inhibidores de la cinasa redujeron la carga de mastocitos como se refleja en la normalización histológica en la médula ósea y mejoraron los marcadores sustitutos de laboratorio, en el mejor de los casos, solo se logró una mejora parcial de los síntomas relacionados con el mediador. Sin embargo, en algunos informes de casos, imatinib y dasatinib han sido significativamente eficaces para aliviar los síntomas. A pesar de los posibles efectos adversos significativos de estos fármacos, puede estar justificado un ensayo terapéutico en casos individuales en una etapa temprana. Dado que PI3K / AKT / mTOR es una de las vías de señalización descendentes reguladas positivamente por Kit activado, en teoría los inhibidores de mTOR (p. Ej., Sirolimus, temsirolimus, everolimus) pueden tener utilidad en MCAD, pero hasta la fecha el único ensayo de esta noción (everolimus en SM) no mostró actividad clínica significativa.
Una situación difícil es la aparición de anafilaxia potencialmente mortal en pacientes con MCAD. Si la anafilaxia es provocada por un alérgeno conocido, especialmente el veneno de himenópteros, se debe considerar la inmunoterapia reconociendo los riesgos potenciales.En caso de episodios anafilactoides repetidos potencialmente mortales, se ha recomendado la autoadministración de epinefrina a demanda como un enfoque apropiado.
En pacientes con variantes de alto grado de MCAD (presencia de hallazgos C) y En un curso clínico progresivo, se recomiendan fármacos citorreductores y se prescriben junto con fármacos de tipo anti-mediador. Las posibles opciones terapéuticas son el interferón-α y la 2-clorodesoxiadenosina (2-CdA, cladribina). El interferón-α se combina con frecuencia con prednisona y se usa comúnmente como terapia citorreductora de primera línea para el SM agresivo. Mejora la organopatía relacionada con SM en una proporción de casos, pero se asocia con efectos adversos considerables (p. Ej., Síntomas similares a los de la gripe, mielosupresión, depresión, hipotiroidismo), lo que puede limitar su uso en MCAD. Se ha demostrado que el interferón-α PEGilado es tan eficaz y menos tóxico que la forma no PEGilada en algunas enfermedades mieloproliferativas crónicas, pero no se ha estudiado específicamente en MCAD. La 2-clorodesoxiadenosina (2-CdA) generalmente se reserva para el tratamiento de última elección de los pacientes con SM agresivo que son refractarios o intolerantes al interferón-α. Las toxicidades potenciales del 2-CdA incluyen mielosupresión y linfopenia significativas y potencialmente prolongadas con mayor riesgo de infecciones oportunistas. Los pacientes que fracasan en la terapia con interferón-α y 2-CdA son candidatos para fármacos experimentales. Sin embargo, dichas maniobras terapéuticas y sus posibles efectos beneficiosos deben sopesarse con el riesgo a largo plazo y los efectos secundarios graves de estas terapias (a menudo inmunosupresoras y / y mutagénicas). La poliquimioterapia, que incluye regímenes de inducción intensiva del tipo que se usa en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda, así como la terapia de dosis alta con rescate de células madre, representan enfoques de investigación restringidos a pacientes raros y seleccionados. Se ha informado que una variedad de otros agentes tienen actividad in vitro contra al menos algunas mutaciones asociadas a MCAD y pueden tener un papel futuro en el tratamiento de esta enfermedad.
Aún no existen herramientas para predecir qué El régimen terapéutico será óptimo para el paciente de MCAD individual. Sin embargo, especialmente en la enfermedad no agresiva (que comprende la gran mayoría de los pacientes), generalmente se puede lograr al menos una mejoría parcial con un régimen u otro, y por lo tanto el médico está obligado a persistir con los ensayos terapéuticos hasta que no queden opciones. Finalmente, aunque los ensayos clínicos en MCAD son raros, la inscripción en ellos debe ser una prioridad.