Los inhalantes son utilizados como drogas de abuso por un gran número de personas en todo el mundo. Estas sustancias se encuentran en numerosos productos comerciales de bajo costo y legalmente disponibles (diluyentes, gasolina y adhesivos, etc.), que están ampliamente disponibles en supermercados, lugares de trabajo y en línea (Ridenour et al., 2007). En los Estados Unidos de América, aproximadamente el 5,2% de los adolescentes informaron haber consumido inhalantes al menos una vez en la vida (Johnston et al., 2014). Los compuestos volátiles se pueden inhalar mediante varios métodos, que se denominan «inhalación», «inhalación», «inhalación» y «embolsado». Por lo general, la duración de la inhalación es de unos pocos minutos (10 a 15 min). Sin embargo, durante este período, se puede inhalar una alta concentración de solventes (por encima de 6000 ppm) y esta rutina se puede realizar varias veces al día (Bowen et al., 2006).
La inhalación de solventes ha efectos perniciosos en el cerebro, produce graves deficiencias sistémicas y aumenta el riesgo de suicidio y muerte (Ridenour et al., 2007). El abuso de disolventes puede provocar trastornos neurológicos, incluidas enfermedades psiquiátricas como depresión, ansiedad, trastorno bipolar del estado de ánimo y adicción (Ridenour et al., 2007). La exposición prolongada a disolventes orgánicos también puede producir encefalopatía crónica, que se caracteriza por anomalías en las estructuras cerebrales y disfunción cognitiva (Ramcharan et al., 2014).
Por lo general, el abuso de disolventes comerciales da como resultado la exposición a varias sustancias volátiles, como tolueno, n-hexano, xileno y benceno. Esto dificulta el estudio de los efectos neurotóxicos de los componentes individuales (Ramcharan et al., 2014). Por lo tanto, los investigadores deben estudiar los efectos de cada solvente para aclarar su papel en la degeneración cerebral y el deterioro neurológico.
El ciclohexano es una sustancia volátil que se ha implicado en el deterioro cognitivo (Bespalov et al., 2003; Lammers et al., 2009). Inicialmente, el ciclohexano se consideró un sustituto seguro del benceno y el tolueno debido a su falta de efectos carcinogénicos y baja toxicidad (Sikkema et al., 1995; Yuasa et al., 1996). Sin embargo, el ciclohexano es una molécula fuertemente lipofílica que puede difundirse fácilmente a través del tejido neural y dirigirse a numerosas regiones del cerebro (Figura 1). El efecto de la inhalación de ciclohexano sobre el sistema nervioso se evaluó por primera vez en trabajadores del calzado. Después de una exposición de 6 h a niveles bajos de este solvente, los sujetos desarrollan visión atenuada (Yasugi et al., 1994), somnolencia, mareos, debilidad de las extremidades, alteraciones sensoriales (hipoestesia y parestesia) y disfunción motora de la mediana, cubital y nervios peroneos (Mutti et al., 1982; Yuasa et al., 1996). Los voluntarios expuestos a una concentración moderada de ciclohexano (250 ppm) informaron una mayor incidencia de dolor de cabeza, garganta seca y deterioro de la memoria verbal que los sujetos expuestos a concentraciones muy bajas del compuesto (25 ppm; Lammers et al., 2009). En este estudio de Lammers et al. (2009), las concentraciones de ciclohexano correspondían a los niveles de exposición ocupacional típicos. Sin embargo, se desconocen los efectos de las dosis recreativas de ciclohexano (a menudo por encima de 6000 ppm). Identificar la concentración mínima de ciclohexano que produce degeneración neural ayudaría a los reguladores a establecer límites en la concentración de este solvente en productos disponibles comercialmente.
Figura 1. Cambios histológicos y de comportamiento observados después de la inhalación de ciclohexano en humanos y roedores.
Las características clínicas de los abusadores de solventes incluyen deterioro motor, euforia, excitabilidad, ataxia y depresión. Los disolventes como el tolueno y el tricloroetileno (TCE) presentan curvas dosis-respuesta bifásicas, caracterizadas por excitación motora a niveles de exposición bajos y deterioro motor, sedación y anestesia a niveles de exposición altos (Bowen et al., 2006). Curiosamente, se ha descrito un efecto dosis-respuesta bifásico similar en ratones expuestos al ciclohexano y está asociado con cambios neurohistológicos (Campos-Ordonez et al., 2015). Además, estos disolventes volátiles producen cambios estructurales drásticos en el cerebro, incluida la atrofia de la corteza cerebral, la sustancia blanca, el cuerpo calloso, el hipocampo, el tronco encefálico, el cerebelo, los ganglios basales, los núcleos rojos y la sustancia negra (Fan et al., 2014; Ramcharan et al., 2014). Los modelos experimentales de exposición a tolueno, 1-bromopropano, TCE y diclorometano han revelado la presencia de reactividad de astrocitos y una respuesta microglial en el hipocampo, el cerebelo y la corteza cerebral. La respuesta astroglial a las agresiones cerebrales se caracteriza por una mayor proliferación celular, hipertrofia y una mayor expresión de la proteína ácida fibrilar glial (GFAP; Gonzalez-Perez et al., 2015).En comparación, la respuesta microglial se caracteriza por cambios morfológicos dramáticos que incluyen una transición a una morfología ameboide y una reducción en los procesos celulares (González-Pérez et al., 2012).
Ciclohexano a concentraciones típicas de aquellos utilizado por consumidores de drogas recreativas (9000 ppm) también induce una respuesta de las células gliales en el hipocampo (Campos-Ordonez et al., 2015). Las respuestas de los astrocitos y la microglía pueden tener efectos duales y opuestos sobre el SNC. Estas células pueden ser neuroprotectoras porque secretan varios factores neurotróficos y eliminan toxinas (González-Pérez et al., 2015). Sin embargo, estas células también pueden ejercer un efecto neurotóxico porque secretan citocinas inflamatorias y producen óxido nítrico y otras especies reactivas de oxígeno (ROS) que provocan daño neuronal y muerte celular (González-Perez et al., 2012).
Los mecanismos moleculares que subyacen a las alteraciones citoarquitectónicas en el cerebro de los usuarios de disolventes no están claros. Sin embargo, un estudio reciente encontró que el ciclohexano promueve la sobreexpresión de AP endonucleasa 1 (APE1) en el hipocampo. Esta proteína activa la respuesta celular al estrés oxidativo y regula la transcripción de genes implicados en la supervivencia neuronal y reparación del ADN (Campos-Ordonez et al., 2015). Esto sugiere que el ciclohexano perturba el equilibrio redox en las células y afecta la capacidad del tejido para desintoxicar ROS. La acumulación de ROS causa disfunción celular al dañar membranas, lípidos, proteínas, mitocondrias y ADN. Sin embargo, se necesitan estudios adicionales para aclarar el papel de ROS en la neurodegeneración inducida por ciclohexano.
El uso creciente de ciclohexano como un reemplazo relativamente seguro del benceno o tolueno en una gran variedad de productos comerciales, incluidos los cigarrillos electrónicos, requiere una mejor comprensión de los efectos biológicos de este disolvente. La comprensión de los mecanismos celulares y moleculares de la degeneración neural inducida por el ciclohexano ayudará a minimizar el riesgo potencial asociado con la inhalación intencional o accidental de este compuesto volátil.
Contribuciones de los autores
TC: Work concepción y redacción de manuscritos. OG: Concepción del trabajo, redacción del manuscrito y financiamiento.
Declaración de conflicto de intereses
Los autores declaran que la investigación se realizó en ausencia de relaciones comerciales o financieras que pudieran interpretarse como un posible conflicto de intereses.
Agradecimientos
Nos gustaría agradecer a Red Tematica Neuro-Biopsicologia Básica y Aplicada (CONACYT 251132) por su apoyo.