La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) y tipo 2 (NF2) son trastornos neurocutáneos hereditarios como síndromes genéticos autosómicos dominantes. La transmisión genética autosómica dominante indica que se requiere una copia del gen alterado para la expresión fenotípica. Los síndromes autosómicos dominantes se caracterizan por una alta tasa de cambio mutacional que ocurre por primera vez en un individuo. NF1 y NF2 difieren con respecto a su edad de inicio clínico, manifestaciones clínicas, loci de genes y productos proteicos de genes; en ambas condiciones, sin embargo, los productos génicos alterados tienen un papel importante en la desregulación de la supresión tumoral. Este artículo se centra en la genética de NF1 y NF2.
Neurofibromatosis tipo 1
La neurofibromatosis tipo 1 (NF1), también conocida como neurofibromatosis periférica o enfermedad de von Recklinghausen, es una genética autosómica dominante condición causada por una mutación o deleción del gen NF1. Solo se requiere una copia de un gen NF1 mutado o eliminado para afectar a un individuo. Los descendientes de un individuo afectado tienen un riesgo del 50% de heredar el gen NF1 alterado; sin embargo, el fenotipo de los individuos con NF1 es muy variable, incluso entre miembros de la familia relacionados genéticamente.
El producto del gen NF1 es una proteína citoplasmática llamada neurofibromina 1, que parece tener diversas funciones en muchos tejidos diferentes. Aunque no se conocen todos los aspectos funcionales de la neurofibromina 1, activa ras -GTPasa. Ras -GTPasa es parte de una familia de proteínas relacionadas que se expresan universalmente en las células y están involucradas en la transducción de señales celulares. Se produce un efecto en cascada cuando las señales entrantes «encienden» ras -GTPasa, lo que lleva a la activación de otras proteínas que, a su vez, activan los genes responsables del crecimiento y la diferenciación celular.
Las mutaciones en los genes ras pueden causar la activación permanente de las proteínas ras. La señalización no intencionada e hiperactiva dentro de las células ocurre a pesar de la falta de señales entrantes programadas. En consecuencia, la señalización hiperactiva de ras -GTPasa conduce al crecimiento del tumor. La conexión neurofibromina 1 / ras -GTPasa tiene funciones en el control de la proliferación celular y la supresión del crecimiento celular excesivo.
El fenotipo NF1 es el resultado de mutaciones de pérdida de función del gen NF1 y, por lo tanto, la ausencia de neurofibromina 1. Esta mutación genética es innato y los síntomas clínicos aparecen temprano en la vida y continúan durante muchos años.
El gen NF1 está citogenéticamente ubicado en el brazo largo (q) del cromosoma 17, en la banda 11.2 (17q11.2). Más de 1000 variantes alélicas patógenas de th Se ha identificado el gen. De estas variantes, muchas son exclusivas de una familia. Las mutaciones que se han observado en el gen NF1 incluyen mutaciones de parada, sustituciones de aminoácidos, inserciones, deleciones (parciales o completas) y reordenamientos cromosómicos macroscópicos. La mayoría de las variantes implican un truncamiento considerable de la neurofibromina 1, a menudo debido a la alteración del empalme del ácido ribonucleico mensajero (ARNm). Los pacientes con NF1 que tienen una deleción completa del gen NF1 (alrededor del 4-5% de las personas con NF1) parecen desarrollar un fenotipo más grave que los pacientes con una deleción parcial del gen.
Las mutaciones de novo causan hasta 50% de los casos nuevos de NF1. El locus del gen NF1 tiene una tasa de mutación espontánea más alta que la mayoría de los loci génicos. Por lo general, los loci de genes contienen decenas de miles de pares de bases; el gen NF1 tiene un locus muy grande (alrededor de 350.000 pares de bases o 350 kilobases), lo que puede explicar los casos de novo observados.
El fenotipo NF1 es muy penetrante (es decir, casi todos los individuos con una mutación del gen NF1 tienen algunos rasgos fenotípicos del síndrome). También existe una amplia gama de expresión entre las personas diagnosticadas con NF1 (es decir, hay diversos grados de gravedad clínica, con diferencias observadas incluso dentro de la misma familia).
Dada la alta naturaleza penetrante de NF1, los individuos que tienen un gen de NF1 alterado eventualmente presentarán alguna característica clínica de este síndrome neurocutáneo y tienen un mayor riesgo de desarrollar tumores benignos y / o malignos. Los tumores benignos que se observan en personas con NF1 incluyen neurofibromas cutáneos, neurofibromas plexiformes y gliomas del nervio óptico. Los tumores de la vaina del nervio periférico son neoplasias malignas frecuentes que ocurren en pacientes con NFI y se observan en el 10% de los casos.
La clonación de genes ha permitido el desarrollo de modelos de investigación de ratones y peces cebra con mutaciones de la línea germinal NF1. Esta hazaña de la ingeniería genética puede, en última instancia, mejorar el conocimiento de la patogenia de NF1, así como generar tratamientos para la enfermedad.
Se ha informado de una «neurofibromatosis leve», es decir, un síndrome similar a NF1 causado por una mutación en el gen SPRED1, en un pequeño grupo de personas.El gen SPRED1 está citogenéticamente ubicado en el brazo largo (q) del cromosoma 15 (15q13.2). Las personas con este síndrome no tienen NF1, sino que tienen un trastorno genéticamente distinto, el síndrome de Legius. Aproximadamente el 5% de los pacientes con un fenotipo similar a NF1 sin una mutación del gen NF1 identificada tienen síndrome de Legius.
El gen SPRED1 codifica la proteína Spred-1. Este producto génico ayuda a regular la vía de señalización ras / MAPK, que tiene funciones en la proliferación y diferenciación celular, el movimiento celular y la apoptosis (muerte celular programada). Dado que existe una superposición fenotípica con NF1, los pacientes pueden ser diagnosticados inicialmente con NF1 según los hallazgos cutáneos, como múltiples manchas café con leche y pecas axilares y / o inguinales. Sin embargo, los individuos con síndrome de Legius no desarrollan neurofibromas cutáneos múltiples ni gliomas ópticos, ya que, a diferencia de la NF1, las manifestaciones tumorigénicas están ausentes en este síndrome.
Un estudio de Santoro et al indicó que el polimorfismo rs35857561 en MRVI1 puede dejar a los pacientes europeos con NF1 susceptibles al desarrollo del síndrome de moyamoya. En el estudio, la secuenciación del exoma completo se realizó en dos familias, ambas de origen europeo (ascendencia italiana y alemana), elegidas porque los miembros de la familia habían sido diagnosticados con NF1 complicada con moyamoya. El objetivo fue identificar posibles modificadores genéticos independientes del locus NF1 que puedan estar asociados con la patogénesis del síndrome de moyamoya. Los autores determinaron que la sustitución de p.P186S (rs35857561) en MRVI1 se segregó con síndrome de moyamoya en ambas familias y puede ser un factor de susceptibilidad genética para el síndrome.
Neurofibromatosis tipo 2
La neurofibromatosis tipo 2 (NF2), también llamada neurofibromatosis acústica bilateral o neurofibromatosis central, es un síndrome genético autosómico dominante causado por una mutación en, o una deleción del gen NF2. El gen NF2 codifica la proteína citoesquelética neurofibromina 2 y está citogenéticamente ubicado en el brazo largo (q) del cromosoma 22, en la banda 12.2 (22q12.2). Solo se requiere una copia de un gen NF2 mutado para afectar a un individuo. Al igual que con NF1, los descendientes de un individuo con NF2 tienen un riesgo del 50% de heredar el gen alterado. Se produce una mutación de novo en aproximadamente el 50% de los individuos con NF2; El mosaicismo somático se observa en el 25-30% de estos casos de novo.
NF2 se caracteriza por schwannomas vestibulares (también llamados neuromas acústicos), que son tumores benignos de crecimiento lento del octavo par craneal. También se presentan meningiomas, ependimomas y schwannomas de otros nervios craneales y periféricos. Los astrocitomas malignos son muy raros, pero se han notificado. La NF2 se considera una enfermedad de inicio en la edad adulta, ya que la edad de inicio de los síntomas es entre los 18 y los 24 años. Los signos de presentación en individuos jóvenes con NF2 pueden incluir opacidades del cristalino subcapsular posterior y / o cataratas. Sin embargo, a la edad de 30 años, casi todos los individuos con NF2 desarrollan schwannomas vestibulares bilaterales.
La penetrancia completa y la expresión variable caracterizan a NF2. El tamaño, la ubicación y el número del tumor difieren entre los individuos afectados. Aunque estos tumores son benignos, su ubicación anatómica y multiplicidad provocan una morbilidad significativa y una mortalidad temprana; la esperanza de vida media entre las personas con NF2 es de 36 años.
La neurofibromina 2 también se llama merlin (proteína similar a la moesina-ezrin-radixina), para denotar su similitud con las proteínas asociadas al citoesqueleto. También se ha propuesto el nombre schwannomin, para reconocer el papel de la neurofibromina 2 en la prevención de la formación del schwannoma. Merlin es esencial para la regulación de la inhibición de la proliferación celular dependiente del contacto. Funciona en la interfaz de adhesión célula-célula, en la señalización transmembrana y en el citoesqueleto de actina. Merlin también es una proteína supresora de tumores. Se expresa predominantemente en neuronas, células de Schwann, oligodendrocitos y leucocitos.
Aproximadamente el 90% de las mutaciones del gen NF2 dan como resultado un producto proteico comprometido. En esta situación, el merlin no funcional no puede prevenir el crecimiento del tumor, lo que permite que las células, especialmente las de Schwann, se multipliquen rápida e incontrolablemente. Por lo tanto, es comprensible que los schwannomas vestibulares sean los tumores benignos más comunes diagnosticados en personas con NF2.
Un estudio de Pemov et al indicó que en la NF2, el inicio de los meningiomas espinales y craneales se debe principalmente, o quizás únicamente, a la inactivación somática del gen NF2, y esa de variantes de número de copias, más que de mutaciones puntuales, probablemente resulte en la progresión de estos tumores.
La NF2 es un diagnóstico clínico. En los pacientes afectados que tienen antecedentes familiares positivos, la mutación en el gen NF2 se puede encontrar mediante análisis de secuencia o escaneo de mutaciones y mediante pruebas de duplicación / deleción.Las pruebas prenatales se pueden realizar en embarazos en los que la descendencia tiene un mayor riesgo de NF2, si se conoce la mutación específica de la familia que causa la enfermedad o si se ha realizado un análisis de ligamiento en miembros de la familia relacionados genéticamente.