Las apolipoproteínas son componentes estructurales de las partículas de lipoproteína que participan en la síntesis, secreción, procesamiento y metabolismo de las lipoproteínas. Las apolipoproteínas tienen un papel fundamental en el metabolismo de los lípidos en sangre. Los defectos en la apolipoproteína E (Apo E) son responsables de la disbetalipoproteinemia familiar o hiperlipoproteinemia tipo III, en la que el aumento del colesterol plasmático y los triglicéridos se debe a un aclaramiento deficiente de los restos de quilomicrones y lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL).
El gen APOE humano se encuentra en el cromosoma 19. Los 3 alelos APOE comunes se denominan e2, e3 y e4, que codifican las isoformas E2, E3 y E4 de Apo E, respectivamente. E3, la isoforma más común en caucásicos, muestra cisteína (Cys) en la posición del aminoácido 112 y arginina (Arg) en la posición 158. E2 y E4 difieren de E3 por sustituciones de un solo aminoácido en las posiciones 158 y 112, respectivamente (E2: Arg158 – > Cys; E4: Cys112- > Arg). Las frecuencias alélicas para la mayoría de las poblaciones caucásicas son las siguientes:
-e2 = 8% a 12%
-e3 = 74% a 78%
-e4 = 14% a 15%
E2 y E4 están asociados con concentraciones más altas de triglicéridos en plasma. Más del 90% de los individuos con hiperlipoproteinemia tipo III son homocigotos para el alelo e2. Sin embargo, < el 10% de los individuos homocigotos para el alelo e2 tienen hiperlipoproteinemia de tipo III manifiesta. Esto sugiere que otros factores genéticos, hormonales o ambientales deben contribuir a la expresión fenotípica de la enfermedad. El alelo e4 se ha relacionado con elevaciones puras de lipoproteínas de baja densidad (LDL). Los pacientes con un perfil lipídico compatible con hiperlipidemia tipo III son candidatos para el análisis de su genotipo APOE.
El gen APOE también es un gen de susceptibilidad conocido para la enfermedad de Alzheimer. El alelo e4 está asociado con un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer, particularmente enfermedad de aparición tardía, de una manera dependiente de la dosis. Este riesgo también está influenciado por otros factores. Se estima que los individuos con el genotipo APOE e3 / e4 tienen un riesgo relativo 4 veces mayor de enfermedad de Alzheimer, mientras que los homocigotos para el alelo e4 tienen un riesgo relativo 12 veces mayor. Varios estudios han sugerido un efecto protector del alelo APOE e2.
Sin embargo, el alelo APOE e4 no es suficiente ni necesario para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.
Aproximadamente el 50% de las personas con enfermedad de Alzheimer son portadoras de un alelo e4 y muchas personas que tienen un alelo e4 nunca desarrollarán la enfermedad de Alzheimer. Actualmente, el American College of Medical Genetics no recomienda el uso del análisis APOE para las pruebas predictivas de la enfermedad de Alzheimer debido a su utilidad clínica limitada y su escaso valor predictivo.