Se sugirió que la impresión podría ser una característica del desarrollo de los mamíferos en experimentos de reproducción en ratones que llevaban translocaciones cromosómicas recíprocas. Los experimentos de trasplante de núcleos en cigotos de ratón a principios de la década de 1980 confirmaron que el desarrollo normal requiere la contribución de los genomas materno y paterno. La gran mayoría de los embriones de ratón derivados de partenogénesis (llamados partenogénesis, con dos genomas maternos o de huevo) y androgénesis (llamados androgenonas, con dos genomas paternos o de esperma) mueren en la etapa de blastocisto / implantación o antes. En los raros casos en que se desarrollan hasta las etapas posteriores al implante, los embriones ginogenéticos muestran un mejor desarrollo embrionario en relación con el desarrollo placentario, mientras que para las androgenonas ocurre lo contrario. Sin embargo, para este último, solo se han descrito unos pocos (en un artículo de 1984).
No existen casos naturales de partenogénesis en mamíferos debido a genes impresos. Sin embargo, en 2004, la manipulación experimental por investigadores japoneses de una huella de metilación paterna que controla el gen Igf2 condujo al nacimiento de un ratón (llamado Kaguya) con dos juegos de cromosomas maternos, aunque no es una verdadera partenogenona ya que las células de dos hembras diferentes se utilizaron ratones. Los investigadores pudieron tener éxito usando un óvulo de un padre inmaduro, reduciendo así la impronta materna y modificándola para expresar el gen Igf2, que normalmente solo se expresa por la copia paterna del gen.
Partenogenético Los embriones ginogenéticos tienen el doble del nivel de expresión normal de los genes derivados de la madre y carecen de la expresión de los genes expresados por el padre, mientras que lo contrario es cierto para los embriones androgenéticos. Ahora se sabe que hay al menos 80 genes impresos en humanos y ratones, muchos de los cuales están involucrados en el crecimiento y desarrollo embrionario y placentario. La descendencia híbrida de dos especies puede exhibir un crecimiento inusual debido a la nueva combinación de genes impresos.
Se han utilizado varios métodos para identificar genes impresos. En porcinos, Bischoff et al. compararon perfiles transcripcionales usando microarrays de ADN para examinar genes expresados diferencialmente entre partenotes (2 genomas maternos) y fetos de control (1 genoma materno, 1 paterno). Un estudio intrigante que examinó el transcriptoma de tejidos cerebrales murinos reveló más de 1300 loci de genes impresos (aproximadamente 10 veces más de lo que se informó anteriormente) mediante secuenciación de ARN de híbridos F1 resultantes de cruces recíprocos. Sin embargo, el resultado ha sido cuestionado por otros que afirmaron que se trata de una sobreestimación en un orden de magnitud debido a un análisis estadístico defectuoso.
En el ganado domesticado, se han producido polimorfismos de un solo nucleótido en genes impresos que influyen en el crecimiento y desarrollo fetal. Se ha demostrado que se asocia con características de producción económicamente importantes en bovinos, ovinos y porcinos.
Mapeo genético de genes impresosEditar
Al mismo tiempo que la generación de los embriones ginogenéticos y androgenéticos discutidos arriba, también se estaban generando embriones de ratón que contenían solo pequeñas regiones que se derivaban de una fuente paterna o materna. La generación de una serie de tales disomías uniparentales, que juntas abarcan todo el genoma, permitió la creación de un mapa de impronta. Aquellas regiones que cuando se heredan de un solo progenitor dan como resultado un fenotipo discernible contienen genes impresos. Investigaciones posteriores mostraron que dentro de estas regiones a menudo había numerosos genes impresos. Alrededor del 80% de los genes impresos se encuentran en grupos como estos, llamados dominios impresos, lo que sugiere un nivel de control coordinado. Más recientemente, las pantallas de todo el genoma para identificar genes impresos han utilizado la expresión diferencial de ARNm de fetos de control y fetos partenogenéticos o androgenéticos hibridados con microarrays de perfiles de expresión génica, expresión génica específica de alelos utilizando microarrays de genotipado de SNP, secuenciación de transcriptomas y tuberías de predicción in silico .
Mecanismos de impresiónEditar
La impresión es un proceso dinámico. Debe ser posible borrar y restablecer las impresiones a través de cada generación para que los genes que están impresos en un adulto aún puedan expresarse en la descendencia de ese adulto. (Por ejemplo, los genes maternos que controlan la producción de insulina estarán impresos en un macho, pero se expresará en cualquiera de los descendientes del macho que hereden estos genes). Por lo tanto, la naturaleza de la impronta debe ser epigenética más que dependiente de la secuencia de ADN. En las células de la línea germinal, la impronta se borra y luego se restablece según el sexo del individuo, es decir, en el esperma en desarrollo (durante la espermatogénesis) se establece una impronta paterna, mientras que en los ovocitos en desarrollo (ovogénesis) se establece una impronta materna. Este proceso de borrado y reprogramación es necesario para que el estado de la impronta de la célula germinal sea relevante para el sexo del individuo.Tanto en plantas como en mamíferos hay dos mecanismos principales que intervienen en el establecimiento de la impronta; estos son la metilación del ADN y las modificaciones de histonas.
Recientemente, un nuevo estudio ha sugerido un nuevo mecanismo de impronta heredable en humanos que sería específico del tejido placentario y que es independiente de la metilación del ADN (el mecanismo principal y clásico para huella genética). Esto se observó en humanos, pero no en ratones, lo que sugiere un desarrollo después de la divergencia evolutiva de humanos y ratones, ~ 80 millones de años. Entre las explicaciones hipotéticas de este fenómeno novedoso, se han propuesto dos posibles mecanismos: una modificación de histonas que confiere impronta en nuevos loci impresos específicos de la placenta o, alternativamente, un reclutamiento de DNMT a estos loci por un factor de transcripción específico y desconocido que expresarse durante la diferenciación temprana del trofoblasto.
RegulationEdit
La agrupación de genes impresos dentro de grupos les permite compartir elementos reguladores comunes, como ARN no codificantes y regiones metiladas diferencialmente (DMR) . Cuando estos elementos reguladores controlan la impronta de uno o más genes, se conocen como regiones de control de impronta (ICR). Se ha demostrado que la expresión de ARN no codificantes, como el ARN antisentido de Igf2r (Air) en el cromosoma 17 de ratón y KCNQ1OT1 en el cromosoma humano 11p15.5, es esencial para la impronta de genes en sus regiones correspondientes.
Las regiones diferencialmente metiladas son generalmente segmentos de ADN ricos en nucleótidos de citosina y guanina, con los nucleótidos de citosina metilados en una copia pero no en la otra. Contrariamente a lo esperado, la metilación no significa necesariamente silenciar; en cambio, el efecto de la metilación depende del estado predeterminado de la región.
Funciones de los genes impresosEditar
El control de la expresión de genes específicos mediante la impresión genómica es exclusivo de los mamíferos terianos (placental mamíferos y marsupiales) y plantas con flores. Se ha informado sobre la impronta de cromosomas completos en las cochinillas (género: Pseudococcus). y un mosquito del hongo (Sciara). También se ha establecido que la inactivación del cromosoma X se produce de forma impresa en los tejidos extraembrionarios de los ratones y en todos los tejidos de los marsupiales, donde siempre es el cromosoma X paterno el que está silenciado.
El Se ha descubierto que la mayoría de los genes impresos en mamíferos desempeñan funciones en el control del crecimiento y desarrollo embrionario, incluido el desarrollo de la placenta. Otros genes impresos están involucrados en el desarrollo posnatal, con roles que afectan la lactancia y el metabolismo.
Hipótesis sobre los orígenes de la improntaEditar
Una hipótesis ampliamente aceptada para la evolución de la impronta genómica es la «hipótesis del conflicto de los padres». También conocida como la teoría del parentesco de la impronta genómica, esta hipótesis establece que la desigualdad entre los genomas de los padres debido a la impronta es el resultado de los diferentes intereses de cada padre en términos de la aptitud evolutiva de sus genes. Los genes del padre que codifican la impronta adquieren una mayor aptitud a través del éxito de la descendencia, a expensas de la madre. El imperativo evolutivo de la madre es a menudo conservar los recursos para su propia supervivencia mientras proporciona suficiente alimento a las camadas actuales y posteriores. . En consecuencia, los genes expresados por el padre tienden a promover el crecimiento, mientras que los genes expresados por la madre tienden a limitar el crecimiento. En apoyo de esta hipótesis, se ha encontrado impronta genómica en todos los mamíferos placentarios, donde el consumo de recursos de la descendencia después de la fertilización a expensas de la madre es alto; aunque también se ha encontrado en aves ovíparas donde hay relativamente poca transferencia de recursos después de la fertilización y, por lo tanto, menos conflicto entre padres. Un pequeño número de genes impresos evolucionan rápidamente bajo selección darwiniana positiva posiblemente debido a la coevolución antagónica. La mayoría de los genes impresos muestran altos niveles de conservación de microsintenyas y han sufrido muy pocas duplicaciones en los linajes de mamíferos placentarios.
Sin embargo, nuestra comprensión de los mecanismos moleculares detrás de la impronta genómica muestra que es el genoma materno el que controla gran parte de la impronta tanto de los genes propios como de los derivados paternos en el cigoto, lo que hace difícil explicar por qué los genes maternos cederían voluntariamente su dominio al de los genes derivados paternos a la luz de la hipótesis del conflicto.
Otra hipótesis propuesta es que algunos genes impresos actúan de forma coadaptativa para mejorar tanto el desarrollo fetal como la provisión materna para la nutrición y el cuidado. En él, un subconjunto de genes expresados paternamente se coexpresan tanto en la placenta como en el hipotálamo de la madre. Esto se produciría a través de la presión selectiva de la coadaptación entre padres e hijos para mejorar la supervivencia infantil. El 3 expresado paternalmente (PEG3) es un gen para lo cual esta hipótesis puede aplicarse.
Otros han abordado su estudio de los orígenes de la impronta genómica desde un lado diferente, argumentando que la selección natural está operando en el papel de las marcas epigenéticas como maquinaria para el reconocimiento de cromosomas homólogos durante la meiosis, más que en su papel en expresión diferencial. Este argumento se centra en la existencia de efectos epigenéticos en los cromosomas que no afectan directamente la expresión génica, pero que dependen de qué padre se originó el cromosoma. Este grupo de cambios epigenéticos que dependen del padre de origen del cromosoma (incluidos los que afectan la expresión génica y los que no) se denominan efectos de origen parental e incluyen fenómenos como la inactivación del X paterno en los marsupiales, cromátida parental no aleatoria distribución en los helechos, e incluso cambio de tipo de apareamiento en la levadura. Esta diversidad en organismos que muestran efectos de origen parental ha llevado a los teóricos a colocar el origen evolutivo de la impronta genómica antes del último ancestro común de plantas y animales, hace más de mil millones de años.
La selección natural para la impronta genómica requiere variación genética en una población. Una hipótesis sobre el origen de esta variación genética establece que el sistema de defensa del huésped responsable de silenciar los elementos del ADN extraño, como los genes de origen viral, silenció por error genes cuyo silenciamiento resultó ser beneficioso para el organismo. Parece haber una sobrerrepresentación de genes retrotranspuestos, es decir genes que son insertados en el genoma por virus, entre genes impresos. También se ha postulado que si el gen retrotranspuesto se inserta cerca de otro gen impreso, es posible que simplemente adquiera esta impronta.