Con el avance de la edad, la sustancia blanca periventricular y subcortical se vuelve susceptible a una variedad heterogénea de alteraciones tisulares que no se pueden categorizar fácilmente en términos de tradicionalmente enfermedad neuropatológica definida. Estas alteraciones, que aparecen radiolúcidas en la TC e hiperintensas en la RM potenciada en T2, son más frecuentes en pacientes con hipertensión crónica y quizás otros factores de riesgo arterioscleróticos microvasculares. El examen del tejido afectado revela un espectro de cambios histológicos que se clasifican con respecto a la gravedad patológica. La mayoría de las alteraciones son de bajo grado histopatológico y ejercen efectos clínicos mínimos. Los cambios microscópicos que se observan con frecuencia incluyen espacios perivasculares dilatados (Virchow-Robin), desmielinización leve, gliosis y vacuolación de neuropilos en regiones difusas. Las anomalías clínicas asociadas, cuando están presentes, generalmente se limitan a déficits de atención, velocidad de procesamiento mental y control psicomotor. Estos déficits a menudo pueden demostrarse solo mediante pruebas neuropsicológicas. Existe alguna evidencia de que los síntomas cognitivos de la EA pueden exacerbarse por la presencia concomitante de estas alteraciones de la sustancia blanca, pero sigue siendo especulativo un vínculo etiológico entre la EA y los cambios de la sustancia blanca detectables radiográficamente. En ocasiones, pueden producirse lesiones de la sustancia blanca histológicamente graves que provocan demencia y deterioro neurológico focal. Estas lesiones se caracterizan por arteriosclerosis extensa, necrosis difusa de la sustancia blanca e infarto lacunar; los pacientes afectados pueden recibir un diagnóstico de enfermedad de Binswanger o encefalopatía arterioesclerótica subcortical. Sin embargo, la patología isquémica grave de la sustancia blanca de este tipo es poco común como explicación de una disfunción neurológica grave, y los médicos deben sopesar cuidadosamente otras categorías de neuropatología antes de hacer un diagnóstico de Enfermedad de Binswanger. Las consideraciones diagnósticas alternativas incluyen enfermedades neurodegenerativas como EA, infarto cerebral, neoplasias y otras formas de patología de la sustancia blanca, como las debidas a infección, inflamación, una afección desmielinizante primaria o leucodistrofia metabólica.
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