Basándose en los nuevos hallazgos, los investigadores proponen un modelo más complejo de cómo surge el autismo.
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No existe ningún gen que, cuando mutado, cause autismo. Pero durante la última década, los investigadores han identificado cientos de variaciones genéticas que parecen afectar el desarrollo del cerebro de maneras que aumentan el riesgo de autismo. Sin embargo, estos científicos buscaron principalmente variantes en el ADN que codifica directamente los componentes básicos de las proteínas. Ahora, un nuevo estudio que investiga el llamado ADN no codificante ha descubierto que las alteraciones en las regiones que regulan la actividad genética también pueden contribuir al autismo. Y, sorprendentemente, estas variaciones tienden a ser heredadas de padres que no son autistas.
«Este es un artículo realmente bueno, es algo provocativo y nos hace pensar de manera diferente», dice Lucia Peixoto, una neurocientífico y biólogo computacional de la Universidad Estatal de Washington en Spokane, que no participó en la investigación. «Creo que es una gran contribución al campo».
La investigación sobre el riesgo genético del autismo se ha centrado principalmente en cómo las mutaciones que surgen espontáneamente en el genoma de un individuo, en lugar de heredarse de un padre, interrumpen las regiones codificantes de proteínas y conducen a la afección. Esto se debe a que estas mutaciones esporádicas tienen efectos relativamente grandes y los estudios han demostrado que tales mutaciones, aunque son raras individualmente, juntas contribuyen a alrededor del 25% al 30% de los casos, dice Jonathan Sebat, genetista de la Universidad de California en San Diego. Pero solo alrededor del 2% del genoma consta de áreas codificantes de proteínas. Sebat dice que la gran parte no codificante de nuestro ADN, a menudo conocida anteriormente como «ADN basura», hasta ahora ha sido ignorada en la investigación del autismo.
El equipo de Sebat estaba especialmente interesado en las partes del ADN no codificante que regulan los genes expresión. Observaron secuencias de genoma completo de 829 familias que incluían individuos autistas, sus hermanos no autistas y sus padres. Evaluar la influencia de los cambios de base de ADN individuales es particularmente difícil en regiones no codificantes, por lo que identificaron alteraciones más grandes, las llamadas variantes estructurales, en las que grandes secuencias de ADN se invierten, duplican o eliminan.
Cada individuo tiene miles de variantes estructurales en su genoma, por lo que los investigadores redujeron su análisis para examinar solo un puñado de regiones reguladoras donde parecía más probable que la variación genética causara alteraciones. Los eligieron al encontrar regiones donde la población general tiene menos variación de la esperada, lo que sugiere que el cambio genético s puede ser perjudicial. Estos incluían sitios involucrados en la regulación de la actividad genética durante el desarrollo del cerebro e iniciando la transcripción de genes.
Luego, los científicos examinaron si las variantes estructurales en estas regiones estaban asociadas con el autismo al examinar el patrón de transmisión de los padres a sus autistas. y niños no autistas. Los investigadores han asumido que las madres tienen más probabilidades de transmitir variantes genéticas que promueven el autismo. Eso se debe a que la tasa de autismo en las mujeres es mucho más baja que en los hombres, y se cree que las mujeres pueden tener los mismos factores de riesgo genéticos sin tener ningún signo de autismo. Pero cuando una madre transmite estos genes a sus hijos, estos no están protegidos de la misma manera y, por lo tanto, se verán afectados.
El equipo descubrió que las madres transmitían solo la mitad de sus variantes estructurales a sus hijos autistas: una frecuencia que se esperaría solo por casualidad, lo que sugiere que las variantes heredadas de las madres no estaban asociadas con el autismo. Pero, sorprendentemente, los padres transmitieron sustancialmente más del 50% de sus variantes. Esto sugiere que los niños autistas podrían haber heredado variantes de riesgo en las regiones reguladoras de sus padres pero no de sus madres, informan los investigadores hoy en Science.
Para comprobar que este resultado se mantuvo, el equipo de Sebat probó un segundo, muestra más grande de 1771 familias. Una vez más, los niños autistas recibieron más variantes estructurales de sus padres pero no de sus madres, aunque el tamaño del efecto no fue tan grande en esta segunda muestra.
«Esto es completamente opuesto a … lo que teníamos supuestamente «, dice Sebat. Peixoto también encuentra sorprendente el sesgo paterno, aunque ya sospechaba que el componente heredado del autismo sería más evidente en las regiones no codificantes. En comparación con las mutaciones en las regiones codificantes de proteínas, las variantes en las regiones reguladoras suelen tener» efectos más pequeños pero aditivos. Y cuando tiene un efecto menor, es mucho más probable que pase de generación en generación.”
Con base en estos resultados, Sebat propone un modelo más complejo de cómo surge el autismo, en el que las madres transmiten mutaciones que afectan las regiones codificantes, que tienen grandes efectos de los que las mujeres están protegidas, mientras que los padres transmiten variantes que afectan regiones no codificantes; sus efectos son mucho más moderados y solo pueden causar síntomas cuando se combinan con variantes de riesgo de las madres.
Dalila Pinto, genetista molecular de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai en la ciudad de Nueva York, dice que el estudio proporciona «hallazgos preliminares muy perspicaces». Dijo que le interesará ver si los resultados se replican en bases de datos del genoma aún más grandes y si se identificarán variantes adicionales. Peixoto está de acuerdo: aunque la investigación aún se encuentra en una etapa temprana, dice, «abre una puerta en dirección diferente «.