Lovastatina

La compactina y la lovastatina, productos naturales con un poderoso efecto inhibidor sobre la HMG-CoA reductasa, se descubrieron en la década de 1970 y se llevaron al desarrollo clínico como fármacos potenciales para reducir el colesterol LDL. .

En 1982, se llevaron a cabo algunas investigaciones clínicas a pequeña escala de lovastatina, un producto natural derivado de policétidos aislado de Aspergillus terreus, en pacientes de muy alto riesgo, en las que se observaron reducciones drásticas del colesterol LDL, con muy pocos efectos adversos. Después de que los estudios adicionales de seguridad en animales con lovastatina no revelaron toxicidad del tipo que se cree que está asociado con la compactina, continuaron los estudios clínicos.

Los ensayos a gran escala confirmaron la eficacia de la lovastatina. La tolerabilidad observada siguió siendo excelente y la lovastatina fue aprobada por la FDA de EE. UU. En 1987. Fue la primera estatina aprobada por la FDA.

En 1998, la FDA prohibió la venta de suplementos dietéticos derivados del arroz de levadura roja, que contiene naturalmente lovastatina, argumentando que los productos que contienen agentes recetados requieren la aprobación de medicamentos. El juez Dale A. Kimball del Tribunal de Distrito de los Estados Unidos para el Distrito de Utah, aceptó una moción del fabricante de Cholestin, Pharmanex, de que la prohibición de la agencia era ilegal según la Ley de Educación y Salud de Suplementos Dietéticos de 1994 porque el producto se comercializaba como un suplemento dietético, no como una droga.

El objetivo es disminuir los niveles excesivos de colesterol a una cantidad consistente con el mantenimiento de la función normal del cuerpo. El colesterol se biosintetiza en una serie de más de 25 reacciones enzimáticas separadas que inicialmente involucran tres condensaciones sucesivas de unidades de acetil-CoA para formar el compuesto de seis carbonos 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG CoA). Este se reduce a mevalonato y luego se convierte en una serie de reacciones a los isoprenos que son los componentes básicos del escualeno, el precursor inmediato de los esteroles, que se cicla a lanosterol (un esterol metilado) y luego se metaboliza a colesterol. Varios de los primeros intentos de bloquear la síntesis de colesterol dieron como resultado agentes que inhibían al final de la ruta biosintética entre lanosterol y el colesterol. Un paso importante que limita la velocidad en la vía es el nivel de la enzima microsomal que cataliza la conversión de HMG CoA en ácido mevalónico, y que se ha considerado un objetivo principal para la intervención farmacológica durante varios años.

HMG CoA reductasa se produce al principio de la ruta biosintética y se encuentra entre los primeros pasos comprometidos con la formulación del colesterol. La inhibición de esta enzima podría conducir a la acumulación de HMG CoA, un intermedio soluble en agua que es, entonces, capaz de metabolizarse fácilmente a moléculas más simples. Esta inhibición de la reductasa conduciría a la acumulación de intermediarios lipófilos con un anillo de esterol formal.

La lovastatina fue el primer inhibidor específico de la HMG CoA reductasa en recibir aprobación para el tratamiento de la hipercolesterolemia. El primer avance en los esfuerzos por encontrar un inhibidor competitivo, específico y potente de la HMG CoA reductasa se produjo en 1976, cuando Endo et al. informó del descubrimiento de la mevastatina, un metabolito fúngico altamente funcionalizado, aislado de cultivos de Penicillium citrium.

BiosynthesisEdit

La biosíntesis de lovastatina ocurre a través de una vía iterativa de policétido sintasa de tipo I (PKS). Los seis genes que codifican las enzimas esenciales para la biosíntesis de lovastatina son lovB, lovC, lovA, lovD, lovG y lovF. La síntesis de dihidromonacolina L requiere un total de 9-malonil Coa. Continúa por la vía PKS hasta que alcanza (E) una hexaketida, donde se somete a una cicloadición Diels-Alder para formar los anillos fusionados. Después de la ciclación, continúa a través de la vía PKS hasta que alcanza (I) un nonaketide, que luego se libera de LovB a través de la tioesterasa codificada por LovG. Dihidromonacolina L, (J), luego sufre oxidación y deshidratación a través de una oxigenasa del citocromo P450 codificada por LovA para obtener monacolina J, (L).

El dominio MT de lovB es activo en la conversión de (B) a (C) cuando transfiere un grupo metilo de S-adenosil-L-metionina (SAM) al tetraketido (C). Debido al hecho de que LovB contiene un dominio ER inactivo, LovC se requiere en pasos específicos para obtener productos completamente reducidos. La organización del dominio de LovB, LovC, LovG y LovF se muestra en la Figura 2. El dominio ER inactivo de lovB se muestra con un óvalo y donde LovC actúa en trans a LovB se muestra con un cuadro rojo.

En una ruta paralela, la cadena lateral de dicetido de lovastatina es sintetizada por otra enzima policétido sintasa de tipo I altamente reductora codificada por LovF. Por último, la cadena lateral, 2-metilbutirato (M) está unida covalentemente al grupo hidroxi C-8 de la monacolina J (L) por una transesterasa codificada por LovD para formar lovastatina.

Síntesis total

La mayor parte del trabajo en la síntesis de lovastatina fue realizada por M. Hirama en la década de 1980, quien sintetizó la compactina y utilizó uno de los intermedios para seguir un camino diferente para llegar a la lovastatina. La secuencia sintética se muestra en los esquemas siguientes. La γ-lactona se sintetizó utilizando la metodología de Yamada comenzando con ácido glutámico. La apertura de la lactona se realizó usando metóxido de litio en metanol y luego sililación para dar una mezcla separable de la lactona de partida y el silil éter. El silil éter por hidrogenólisis seguida de oxidación de Collins dio el aldehído. La preparación estereoselectiva de (E, E) -dieno se logró mediante la adición de anión trans-crotil fenil sulfona, seguido de inactivación con Ac2O y posterior eliminación reductora de acetato de sulfona. La condensación de éste con anión litio de metilfosfonato de dimetilo dio el compuesto 1. El compuesto 2 se sintetizó como se muestra en el esquema del procedimiento sintético. A continuación, los compuestos 1 y 2 se combinaron usando 1,3 eq de hidruro de sodio en THF seguido de reflujo en clorobenceno durante 82 horas bajo nitrógeno para obtener la enona 3.

Se utilizaron reacciones orgánicas simples para obtener lovastatina como se muestra en el esquema.

• Vía biosintética del colesterol

• Reacción de HMG CoA reductasa

• Biosíntesis usando ciclación catalizada por Diels-Alder

• Biosíntesis usando aciltransferasa ampliamente específica

• Síntesis de los compuestos 1 y 2

• Síntesis completa de lovastatina