Wilson en 2003
En 1999, Blue Streak fue lanzado con Wilson como Detective Carlson. Más tarde actuó junto a Reese Witherspoon en la comedia Legally Blonde de 2001. Le siguieron Old School y The Royal Tenenbaums. Wilson también tuvo un papel en That «70s Show, como Casey Kelso, el hermano mayor de Michael Kelso, apareciendo esporádicamente desde 2002 hasta 2005.
En 2006, Wilson protagonizó Idiocracy, una comedia distópica dirigida por Mike Judge. Wilson interpretó a un militar ordinario elegido para un proyecto de criogenia. Se despierta después de cientos de años en un Estados Unidos que es significativamente menos inteligente.
A principios de 2007, Wilson protagonizó junto a Kate Beckinsale el thriller Vacancy. En julio de 2007, trabajó en Henry Poole is Here in La Mirada, California que se estrenó en 2008. También protagonizó Blonde Ambition, que es considerada una película brillante y de culto por su escritura y el tipo de referencias que contiene. Protagonizó la película Tenure en 2009. En 2010, apareció en las películas Death at a Funeral y Middle Men. De 2011 a 2013 protagonizó la serie de televisión de HBO Enlightened.
Wilson y su hermano Owen han coescrito una película biográfica de Wright Brothers, en la que también planean protagonizar.