MEDSAFE (Español)

Publicado: mayo de 1999

Fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) para Artritis reumatoide: beneficios y riesgos

Actualización para prescriptores 18: 4-12
mayo de 1999

Dr. Andrew Harrison, reumatólogo, profesor titular de medicina, Facultad de Medicina de Wellington, Nueva Zelanda

Los reumatólogos y los médicos generales tienen la responsabilidad compartida de la atención de los pacientes con artritis reumatoide (AR) que toman fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME). Se recomienda la evaluación por parte de un reumatólogo dentro de los 3 meses posteriores a que el paciente desarrolle síntomas de AR. Como los FARME pueden ser tóxicos, se debe realizar un análisis de riesgo / beneficio antes de comenzar el tratamiento. Un metaanálisis ha demostrado que el metotrexato y la sulfasalazina tienen una eficacia relativamente alta y una toxicidad baja, los antipalúdicos tienen una eficacia moderada y una toxicidad baja, y el oro intramuscular tiene una eficacia moderada pero una toxicidad relativamente alta. La práctica actual favorece el uso de metotrexato, sulfasalazina e hidroxicloroquina (administrados en monoterapia o en combinación) sobre otros agentes como d-penicilamina, azatioprina y sales de oro.
Metotrexato: efectos adversos – náuseas & estomatitis (común), supresión de la médula ósea, enfermedad hepática & neumonitis intersticial (más rara pero potencialmente grave). Monitorización: CXR basal, hemograma completo, LFT y creatinina sérica, repetición de hemograma completo, LFT y creatinina sérica cada 4-8 semanas.
Sulfasalazina: efectos adversos: náuseas, erupción cutánea, síndrome de Stevens-Johnson, neutropenia (2%) & anemia aplásica. Supervisión: CBC & LFT de referencia. Repita el hemograma completo cada 2 a 4 semanas durante los primeros tres meses, luego cada tres meses.
Hidroxicloroquina: efectos adversos: náuseas, erupción cutánea, supresión de la médula ósea, agranulocitosis, anemia aplásica y daño corneal y retiniano en dosis más altas. Monitorización: creatina sérica basal. Revisión de rutina por parte de un oftalmólogo cada 6-12 meses en aquellos que toman > 6,5 mg / kg / día y / o en pacientes de edad avanzada, aquellos con insuficiencia renal o una duración del tratamiento superior a 10 años. .

Predecir el resultado de la AR es importante para un manejo óptimo
Los beneficios incluyen la supresión de la inflamación & minimizando la pérdida de función
Medicamentos individuales: beneficios y riesgos
Sulfasalazina
Metotrexato
Antipalúdicos
Compuestos de oro
Azatioprina
D-Penicilamina
Ciclosporina A
Eficacia relativa y toxicidad de los FAME
Estrategias de tratamiento y terapia combinada
Conclusión

Este artículo revisa los beneficios y riesgos de los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) que se toman para la artritis reumatoide (AR). Si bien los reumatólogos inician la terapia con FARME, los médicos generales deben estar al tanto de las posibles reacciones adversas y compartir la responsabilidad de monitorear a los pacientes.

Predecir el resultado de la AR importante para un manejo óptimo

La AR es una entidad heterogénea enfermedad que puede tener un curso benigno con poca o ninguna pérdida de función a largo plazo, o en el otro extremo, puede conducir a una morbilidad grave con pérdida rápida de la función. La AR provoca un aumento de la mortalidad. En general, la supervivencia desde el inicio de la AR es similar a la de la enfermedad de las arterias coronarias y el linfoma de Hodgkin.1 Dado que la tendencia a la destrucción articular es mayor en las primeras etapas de la enfermedad2, es deseable comenzar el tratamiento lo antes posible. Por otro lado, si es posible, debe evitarse la exposición innecesaria de pacientes con probabilidad de un resultado más benigno a los riesgos de la terapia con FAME.

Con el fin de optimizar la intensidad del tratamiento en función de la El resultado probable del individuo, las decisiones de prescripción deben tener en cuenta una evaluación de los predictores del resultado.2 Se han identificado numerosos predictores del resultado adverso en la AR, incluidos los marcadores altos de actividad de la enfermedad, la seropositividad para el factor reumatoide, la presencia de un epítopo compartido por HLA DR1 y DR4, mal estado funcional y anomalías radiográficas.3 El perfil de riesgo del individuo para resultados adversos también es valioso para decidir quién recibe terapia de baja toxicidad con el objetivo de aliviar los síntomas y quién es tratado agresivamente con un régimen de combinación potencialmente tóxico de uno o más FAME, corticosteroides y AINE. Es mejor dejar esta decisión al reumatólogo. Dado que el potencial de daño es mayor en las primeras etapas de la enfermedad, se recomienda que todos los pacientes con sospecha de AR sean remitidos a un reumatólogo para su evaluación dentro de los tres meses posteriores al inicio de los síntomas.

Los beneficios incluyen la supresión de la inflamación & minimizando la pérdida de función

El valor de un DMARD se mide por su capacidad para suprimir la actividad inflamatoria sobre un un marco de tiempo prolongado, mejorando así la función diaria y la capacidad de prevenir, reducir o retrasar los cambios destructivos que pueden resultar en una pérdida permanente de la función. Un DMARD también puede beneficiar al paciente al reducir la necesidad de otros medicamentos, p. Ej. corticosteroides y AINE, que pueden tener un mayor potencial de toxicidad que los FARME.4

En los ensayos clínicos de FARME en la AR, el resultado generalmente se mide por análisis clínico (por ejemplo, número de articulaciones sensibles o inflamadas), laboratorio ( p. ej., ESR, PCR) y parámetros radiográficos (p. ej., número de erosiones) .5 Por diversas razones, es habitual observar que aproximadamente el 30% de los sujetos del grupo placebo de dichos ensayos muestran una mejora en los parámetros clínicos.6 El valor de un Por lo tanto, los FARME no pueden evaluarse adecuadamente con ensayos que no tengan controles de placebo o tratamientos alternativos.

Medicamentos individuales: beneficios y riesgos

A menos que se indique lo contrario, las recomendaciones de monitoreo que se dan en este sección son las del Comité de Guías Clínicas del Colegio Estadounidense de Reumatología.7

Sulfasalazina

Los ensayos controlados con placebo han demostrado que la sulfasalazina es un FAME eficaz en el tratamiento de la AR. Además de suprimir los marcadores de actividad inflamatoria, se ha demostrado que ralentiza la progresión de los cambios erosivos en los rayos X.

Los efectos secundarios menores incluyen náuseas, que a menudo son transitorias durante los primeros días de tratamiento. . Esto se puede minimizar introduciendo el fármaco en dosis bajas y aumentando a la dosis de mantenimiento habitual de dos a tres gramos diarios en un régimen de dos veces al día (Salazopyrin-EN). La erupción cutánea, típicamente maculopapular y pruriginosa, ocurre en 4-5% de los pacientes. Se ha informado del síndrome de Stevens-Johnson. La oligospermia reversible puede resultar en una reducción de la fertilidad. Los efectos secundarios más graves, incluida la neutropenia potencialmente mortal o la anemia aplásica, son raros. Se ha estimado que la incidencia de neutropenia inducida por sulfasalazina es tan alta como del 2% en pacientes con artritis reumatoide, pero la mayoría de los casos son reversibles al suspender el fármaco.8 El Centro de Monitoreo de Reacciones Adversas tiene 3 informes de leucopenia con sulfasalazina (una fatal) y la base de datos de la OMS tiene aproximadamente 700 informes de discrasias sanguíneas con este medicamento.

Recomendaciones de monitoreo: hemograma basal y LFT. Hemograma cada 2 a 4 semanas durante los primeros tres meses, luego cada tres meses.

Metotrexato

Varios ensayos aleatorizados controlados con placebo han demostrado que el metotrexato tiene un efecto beneficioso significativo sobre la actividad de la enfermedad en RA. También se ha demostrado en estudios radiográficos que el metotrexato reduce la velocidad de progresión de las erosiones y el estrechamiento del espacio articular.9

Muchos de los efectos secundarios se deben a la inhibición del metabolismo del folato (p. Ej., Náuseas, estomatitis, supresión de la médula). Como los efectos beneficiosos del metotrexato en la AR no están relacionados en gran medida con la inhibición del folato, la administración de una sola dosis semanal de ácido fólico, de 5 a 10 mg, puede resultar en una reducción significativa de la toxicidad sin pérdida de eficacia.10

El metotrexato superó a otros FARME en un metaanálisis de estudios que compararon la eficacia con la toxicidad11, y más pacientes siguieron tomando metotrexato después de cinco años que con otros FARME.12 Sin embargo, el entusiasmo por el uso de metotrexato está limitado por dos reacciones adversas potencialmente graves que pueden no se resuelve con el cese del tratamiento:

Enfermedad hepática: la enfermedad hepática inducida por metotrexato se caracteriza por cambios fibróticos que pueden progresar a cirrosis. Los estudios iniciales sobrestimaron la incidencia y la gravedad de la enfermedad hepática inducida por metotrexato. La incidencia de toxicidad real es probablemente del orden de 1 de cada 1000 pacientes con AR durante un período de tratamiento de cinco años.13 Si bien no se recomienda la biopsia hepática de rutina, los pacientes que tienen una elevación persistente de AST pueden requerir una biopsia hepática para garantizar la continuación del tratamiento. no es dañino.13

Neumonitis intersticial: esta es una complicación poco común pero potencialmente fatal del tratamiento con metotrexato. Los factores de riesgo del pulmón de metotrexato no se comprenden bien, pero pueden incluir enfermedad pulmonar preexistente o una radiografía de tórax anormal. Los pacientes que toman metotrexato y presentan tos seca, dificultad para respirar al hacer ejercicio, malestar, fiebre y crepitantes difusos en la auscultación deben dejar de tomar metotrexato hasta que se les evalúe más a fondo. La radiografía de tórax puede ser normal. El diagnóstico diferencial incluye neumonía por Pneumocystis carinii y puede ser necesaria una broncoscopia para descartarla. Los corticosteroides se administran con frecuencia para la neumonitis intersticial inducida por metotrexato, aunque queda por probar si esto es útil.10 En caso de que un paciente desarrolle síntomas que sugieran neumonitis por metotrexato, el paciente o el médico de cabecera deben comunicarse con el reumatólogo, quien coordinará las investigaciones apropiadas.

Recomendaciones de monitoreo: hemograma basal, LFT, creatinina sérica y radiografía de tórax. rayo. CBC, LFT y creatinina sérica cada 4 a 8 semanas.

Nota: El metotrexato se administra como dosis semanal en la AR. Ha habido informes en el extranjero de pacientes que han fallecido después de la administración accidental de metotrexato como dosis diaria.

Antipalúdicos

Tanto la cloroquina como la hidroxicloroquina se han utilizado para el tratamiento de la AR , aunque los estudios controlados de antipalúdicos en la AR han involucrado casi todos hidroxicloroquina, y se cree que la toxicidad es mayor con la cloroquina. Varios ensayos controlados aleatorios han demostrado que la hidroxicloroquina es superior al placebo con respecto a la actividad de la enfermedad en el tratamiento de la AR.14 Se encontró que la hidroxicloroquina y la sulfasalazina tienen efectos similares sobre la actividad de la enfermedad, aunque la sulfasalazina fue significativamente superior a la hidroxicloroquina en la prevención del daño articular medido radiográficamente. .15

Los efectos secundarios menores incluyen náuseas y sarpullido. La supresión de la médula ósea es rara, pero puede ocurrir agranulocitosis o anemia aplásica potencialmente fatal. Por lo general, no se considera necesario controlar el hemograma. Se ha prestado mucha atención al daño corneal y retiniano que puede ocurrir después del tratamiento con antipalúdicos. Un estudio reciente ha demostrado que los pacientes con AR que tomaban una dosis diaria de menos de 6,5 mg / kg de hidroxicloroquina no tenían un mayor riesgo de complicaciones oculares. Los autores concluyeron que la monitorización oftalmológica regular probablemente no estaba justificada.16

Recomendaciones de monitorización: creatinina sérica basal. Revisión de rutina por parte de un oftalmólogo cada 6 a 12 meses en aquellos que toman > 6,5 mg / kg / día de hidroxicloroquina, y / o aquellos con insuficiencia renal o en los ancianos o la duración del tratamiento es superior a diez años.16

Compuestos de oro

Aunque se ha demostrado que la auranofina es superior al placebo en el tratamiento de la AR, es menos eficaz que el oro inyectable. La auranofina tiene una baja incidencia de toxicidad grave, pero la frecuencia general de efectos secundarios (p. Ej., Erupción cutánea, diarrea) es mayor con auranofina que con cualquier otro FAME. Por tanto, su utilidad está limitada por la baja eficacia y la mala tolerabilidad.

El aurotiomalato de sodio (miocrisina) es una sal de oro inyectable que ha demostrado tener una eficacia similar a la de la sulfasalazina, la d-penicilamina y el metotrexato, pero con una toxicidad considerablemente mayor que estos fármacos.11 Hay datos contradictorios sobre la cuestión de si el oro inyectable previene la progresión de las erosiones radiográficas. Los efectos secundarios pueden incluir erupción cutánea, estomatitis, trombocitopenia, proteinuria y síndrome nefrótico. La neumonitis intersticial (pulmón de oro) es una complicación rara pero potencialmente mortal del tratamiento con oro.17

Recomendaciones de monitoreo: hemograma basal, creatinina, tira reactiva de orina para proteínas. Hemograma completo y tira reactiva de orina cada 1 a 2 semanas durante las primeras 20 semanas y luego con cada inyección.

Azatioprina

Se ha demostrado que la azatioprina es beneficiosa en el tratamiento de la AR, pero no influye la progresión de los cambios radiográficos.17 Se ha encontrado que su eficacia es comparable a la de la hidroxicloroquina, la d-penicilamina y la ciclosporina. En el metanálisis de Felson, la azatioprina tenía una toxicidad similar a la de la sulfasalazina y el metotrexato, pero era menos eficaz. Su eficacia fue similar a la de los antipalúdicos, pero tuvo una mayor toxicidad.11

Los efectos secundarios transitorios pueden incluir náuseas, estomatitis y supresión de la médula ósea. La hepatitis y la pancreatitis son poco frecuentes. Ha habido preocupación por un posible aumento del riesgo de linfoma. Si bien los receptores de trasplantes tienen un mayor riesgo de linfoma, existe evidencia contradictoria de un mayor riesgo de malignidad linfoproliferativa en pacientes con AR.

Recomendaciones de monitoreo: hemograma basal, creatinina sérica, LFT. Hemograma cada 1 a 3 meses.

D-Penicilamina

En dosis superiores a 500 mg / día, se ha demostrado que la d-penicilamina es beneficiosa en el tratamiento de la AR. Se ha demostrado que tiene una eficacia similar al metotrexato, el oro inyectable, la azatioprina y la hidroxicloroquina.17 No hay evidencia de que la d-penicilamina ralentice la progresión del daño radiográfico. Los efectos adversos pueden incluir erupción cutánea, alopecia, alteración del gusto, estomatitis y malestar gastrointestinal. Pueden producirse leucopenia, trombocitopenia y anemia aplásica, así como hematuria y síndrome nefrótico que requieren monitorización. En raras ocasiones, se pueden desarrollar síndromes autoinmunes, como LES, polimiositis, síndrome de Goodpasture y miastenia gravis.17

Recomendaciones de monitoreo: hemograma basal, creatinina, tira reactiva de orina para proteínas. Hemograma y tira reactiva de orina para proteínas cada 2 semanas hasta que la dosis se estabilice, luego cada 1 a 3 meses.

Ciclosporina A

En ensayos controlados con placebo, se ha demostrado que la ciclosporina mejora las manifestaciones clínicas de la AR y reduce la progresión de las erosiones radiográficas.18 En Nueva Zelanda, la formulación de microemulsión Neoral está aprobado y financiado para su uso en la AR grave siempre que se cumplan ciertos criterios (consulte el Programa farmacéutico).

El efecto adverso más importante es la nefrotoxicidad, que debe controlarse con registros de la presión arterial y mediciones de creatinina sérica. Esto puede ser agudo, mediado por vasoconstricción renal o crónico, dando como resultado daño permanente a los riñones. El riesgo de hiperplasia gingival puede reducirse con una higiene bucal meticulosa. Otros efectos secundarios incluyen hirsutismo, temblor, parestesia y dolor de cabeza.17

Recomendaciones de monitoreo: hemograma basal, creatinina (en dos ocasiones diferentes), ácido úrico, LFT y presión arterial (en dos ocasiones diferentes). Creatinina sérica cada 2 semanas hasta que la dosis se estabilice, luego mensualmente. Hemograma completo, electrolitos y LFT periódicos.

Eficacia relativa y toxicidad de los FARME

Los estudios de análisis de la tabla de vida que comparan las tasas de abandono del uso de FARME reflejan la eficacia de un fármaco como percibida por el paciente y el médico, así como la capacidad del paciente para tolerar los efectos secundarios de ese fármaco. En estos estudios, el número de pacientes que continuaron beneficiándose y tolerando el metotrexato después de cinco años fue aproximadamente dos veces mayor que para otros FARME19,20. En un metaanálisis basado en ensayos clínicos existentes que comparó la eficacia con la toxicidad, el metotrexato y se encontró que la sulfasalazina tenía una eficacia relativamente alta y una toxicidad baja. Los antipalúdicos tuvieron una eficacia moderada y una toxicidad baja, pero el oro intramuscular tuvo una eficacia moderada pero una toxicidad relativamente alta.11 Un índice de la toxicidad relativa de los FAME se derivó de un estudio de 2.747 pacientes con AR. La hidroxicloroquina fue la menos tóxica con un índice de 1,38. El metotrexato tuvo un índice de 3.82, y este fue menor que varios de los AINE estudiados (por ejemplo, indometacina 3.99) .21 Los hallazgos de estos estudios están en línea con la práctica actual que favorece el uso de metotrexato, sulfasalazina e hidroxicloroquina sobre otros agentes tales como d-penicilamina, azatioprina y sales de oro.

Estrategias de tratamiento y terapia de combinación

Aunque los informes sobre el tratamiento de la AR con una combinación de FAME se remontan a casi 40 años, solo recientemente que la práctica se ha generalizado. El reconocimiento de la morbilidad y la mortalidad asociadas con la AR y la capacidad de predecir el pronóstico ha llevado a un enfoque de tratamiento más agresivo en personas de alto riesgo.

Se ha propuesto el enfoque gradual para el tratamiento de pacientes. con AR de inicio reciente que tienen características clínicas que predicen un pronóstico adverso. Esto puede implicar una combinación de dos o más FAME, corticosteroides y AINE administrados al inicio y luego retirados de forma escalonada una vez que se alcanza la remisión. Otros favorecen la adición secuencial de FARME para minimizar la toxicidad.22 Se han evaluado numerosas combinaciones de FARME, pero las que involucran dos o tres de metotrexato, sulfasalazina e hidroxicloroquina han sido particularmente efectivas.23 Sorprendentemente, la combinación de metotrexato y sulfasalazina no parece ser eficaz. ser más tóxico que cualquier fármaco utilizado como monoterapia.22

Conclusión

Aún no se ha descubierto una cura para la AR. Aunque se han invertido vastos recursos en la búsqueda de una llave inmunológica para desconectar el proceso reumatoide, los avances más significativos en el tratamiento de la AR en los últimos tiempos se han obtenido al obtener una mejor comprensión y habilidad en el uso seguro de los FARME existentes. Si se prescriben de forma adecuada y se combinan con la educación y el seguimiento adecuados del paciente, los DMARD son herramientas seguras y eficaces en el tratamiento de la artritis reumatoide.

Correspondencia al Dr. Andrew Harrison, profesor titular de Medicina (Reumatología), Facultad de Medicina de Wellington , Wellington. Teléfono (04) 566 6999, fax 04479 8014, [email protected]

1. Pincus T, Brooks RH, Callahan LF. Predicción de la mortalidad a largo plazo en pacientes con artritis reumatoide según cuestionario simple y medidas de recuento articular. Ann Int Med 1994; 120 (1): 26-34.
2. Emery P. Enfoques terapéuticos para la artritis reumatoide temprana. ¿Qué tan temprano? ¿Qué tan agresivo? Br J Rheum 1995; 34 (supl.2): 87-90.
3. van Zeben D, Breedveld FC. Factores pronósticos en la artritis reumatoide. J Rheum 1996; 23 (suplemento 44): 31-3.
4. Fries JF. Consideraciones de eficacia y toxicidad en la terapia dirigida a resultados en la artritis reumatoide. J Rheum 1996; 23 (supl. 44): 102-6.
5. Boers M, Tugwell P, Felson DT, et al. Criterios de valoración principales de la Organización Mundial de la Salud y la liga internacional de asociaciones de reumatología para los fármacos antirreumáticos modificadores de síntomas en ensayos clínicos de artritis reumatoide J Rheum 1994; 21 (supl.41): 86-9.
6. Porter DR, Capell HA. La historia «natural» de la artritis reumatoide activa durante 3-6 meses: un análisis de pacientes inscritos en ensayos de posibles fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad y tratados con placebo. Brit J Rheum 1993; 32: 463-6.
7. Pautas para monitorear la terapia con medicamentos en la artritis reumatoide. Comité ad hoc del American College of Rheumatology sobre directrices clínicas. Artritis & Reumatismo 1996; 39: 723-31.
8. Box SA, Pullar T. Sulphasalazine en el tratamiento de la artritis reumatoide. Brit J Rheum 1997; 36: 382-6.
9. Weinblatt ME. Eficacia del metotrexato en la artritis reumatoide Brit J Rheum 1995; 34 (suppl.2): 43-8.
10. Sandoval DM, Alarcón GS, Morgan SL. Eventos adversos en pacientes con artritis reumatoide tratados con metotrexato. Brit J Rheum 1995; 34 (supl.2): 49-56.
11. Felson DT, Anderson JJ, Meenan RF. Uso de compensaciones de eficacia / toxicidad a corto plazo para seleccionar fármacos de segunda línea en la artritis reumatoide. Un metanálisis de ensayos clínicos publicados. Artritis & Reumatismo 1992; 35: 1117-25.
12. Pincus T, Marcum SB, Callahan LF. Tratamiento farmacológico a largo plazo de la artritis reumatoide en siete consultas privadas de reumatología: II. Medicamentos de segunda línea y prednisona. J Rheum 1992; 19: 1885-94.
13. Kremer JM, Alarcón GS, Lightfoot RW Jr., et al. Metotrexato para la artritis reumatoide. Pautas sugeridas para monitorear la toxicidad hepática. Artritis & Reumatismo 1994; 37: 316-28.
14. Khraishi MM, Singh G. El papel de los antipalúdicos en la artritis reumatoide: la experiencia estadounidense. Lupus 1996; 5 (supl.1): S41-4.
15. van der Heijde DM, van Riel PL, Nuver-Zwart IH, et al. Efectos de la hidroxicloroquina y la sulfasalazina sobre la progresión del daño articular en la artritis reumatoide. Lancet 1989; 1: 1036-8.
16. Levy GD, Munz SJ, Paschal J, et al. Incidencia de retinopatía por hidroxicloroquina en 1207 pacientes en un gran consultorio ambulatorio multicéntrico. Artritis & Reumatismo 1997; 40: 1482-6.
17. Jain R, Lipsky PE. Tratamiento de la artritis reumatoide. Medical Clinics of North America 1997; 81: 57-84.
18. Førre O. Evidencia radiológica de modificación de la enfermedad en pacientes con artritis reumatoide tratados con ciclosporina. Resultados de un estudio multicéntrico de 48 semanas que comparó ciclosporina en dosis bajas con placebo. Artritis & Reumatismo 1994; 37: 1506-12.
19. Morand EF, McCloud PI , Littlejohn GO. Análisis de la tabla de vida de 879 episodios de tratamiento con fármacos antirreumáticos de acción lenta en la práctica de reumatología comunitaria. J Rheum 1992; 19: 704-8.
20. Wolfe F, Hawley DJ, Cathey MA. Terminación de la terapia antirreumática de acción lenta en la artritis reumatoide: una evaluación prospectiva de 14 años de 1017 inicios consecutivos. J Rheum 1990; 17: 994-1002.
21. Fries JF, Williams CA. Ramey D, Bloch DA. La toxicidad relativa de los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad. Artritis & Reumatismo 1993; 36: 297-306.
22. Farr M, Bacon PA. ¿Cómo y cuándo se debe utilizar la terapia combinada? El papel de un fármaco ancla. Brit J Rheum 1995; 34 (suplemento 2): 100-3.
23. O’Dell JR, Haire C, Erikson N, et al. Eficacia de la terapia triple FAME en pacientes con AR con respuesta subóptima al metotrexato. J Rheum 1996; 23 (supl. 44): 72-4.