Mecanismos de los efectos de la testosterona en el músculo esquelético
Los mecanismos por los cuales la testosterona aumenta la masa del músculo esquelético son poco conocidos. Los análisis histomorfométricos de biopsias del músculo vasto lateral obtenidas de hombres jóvenes y mayores que participaron en estudios de respuesta a la dosis de testosterona han revelado que la administración de testosterona induce hipertrofia de fibras musculares esqueléticas de tipo I y tipo II. Sin embargo, la testosterona no afecta el número absoluto o la proporción relativa de fibras musculares de tipo I y II. El aumento del tamaño muscular inducido por la testosterona se asocia con un aumento en el número de células satélite.
Se han propuesto tres hipótesis generales para explicar los efectos anabólicos de la testosterona en el músculo esquelético y no son mutuamente excluyentes; Es posible que las tres vías, además de otras vías conocidas y desconocidas, contribuyan a las ganancias de masa del músculo esquelético observadas durante la terapia con testosterona. Estas hipótesis incluyen la estimulación de la síntesis de proteínas musculares, la estimulación del eje I de la hormona del crecimiento / factor de crecimiento similar a la insulina y la regulación de la diferenciación de las células madre mesenquimales.
La hipótesis de la síntesis de proteínas ha dominado el campo desde la década de 1940 cuando la testosterona y se demostró que otros andrógenos aumentan la retención de nitrógeno en hombres con deficiencia de andrógenos. Estas observaciones llevaron a la hipótesis de que la testosterona estimula la síntesis de proteínas musculares. Varios investigadores que utilizan isótopos estables han demostrado que la terapia con testosterona mejora la síntesis de proteína muscular fraccionada y la reutilización de aminoácidos. Los efectos de la testosterona sobre la degradación de las proteínas musculares son menos claros.
La hipótesis de la síntesis de proteínas musculares no explica fácilmente el cambio recíproco en la masa grasa y el aumento del número de células satélite en los hombres tratados con testosterona. Estas observaciones nos llevaron a considerar la hipótesis alternativa de que la testosterona podría regular la diferenciación de las células multipotentes mesenquimales, promoviendo su diferenciación en el linaje miogénico e inhibiendo la diferenciación adipogénica. Para probar esta hipótesis, primero preguntamos si la proteína del receptor de andrógenos se expresaba en las células progenitoras mesenquimales del músculo esquelético. Encontramos que la proteína AR se expresaba predominantemente en células satélite, identificadas por su ubicación fuera del sarcolema pero dentro de la lámina, y por tinción con C-met y CD34. La expresión de la proteína AR también se observó en muchos mionúcleos y en células CD34 + fuera de la lámina, células endoteliales vasculares y miofibroblastos. Por lo tanto, varias células precursoras mesenquimales, multipotentes, residentes en el músculo esquelético, expresan AR y podrían ser objetivos de la acción de los andrógenos.
Determinamos los efectos de la testosterona y la DHT en la diferenciación de multipotentes , Células mesenquimales C3H10T1 / 2. Aunque las células no tratadas expresan niveles bajos de proteína AR, la DHT y la testosterona regulan positivamente la expresión de AR en estas células. La estimulación androgénica de la expresión de AR fue bloqueada por el antagonista de AR, flutamida, lo que sugiere que AR está involucrado en esta autorregulación. La incubación con testosterona y DHT aumenta el número de células miogénicas MyoD + y miotubos MHC + y los niveles de ARNm y proteína MyoD y MHC aumentan de manera dependiente de la dosis. Tanto la testosterona como la DHT también disminuyen el número de adipocitos positivos a Oil Red O y regulan negativamente la expresión de ARNm de PPARγ2 y proteínas PPARγ2 y C / EBPα que son marcadores de diferenciación adipogénica. Los efectos de la testosterona y la DHT sobre la miogénesis y la adipogénesis son bloqueados por bicalutamida, un antagonista del receptor de andrógenos. Por tanto, la testosterona y la DHT regulan la diferenciación de las células multipotentes mesenquimales al promover su diferenciación en el linaje miogénico e inhibir su diferenciación en adipocitos a través de una vía mediada por AR (figura 27.3). La observación de que la diferenciación de las células multipotentes mesenquimales está regulada por andrógenos proporciona una explicación unificadora de los efectos recíprocos de los andrógenos sobre la masa muscular y grasa y del aumento observado en el número de células satélite. Nuestros datos no excluyen la posibilidad de que los andrógenos también puedan afectar pasos adicionales en las vías de diferenciación miogénica y adipogénica.
Figura 27.3. Este modelo de acción de los andrógenos plantea la hipótesis de que los andrógenos promueven la diferenciación de las células madre mesenquimales en el linaje miogénico e inhiben su diferenciación en el linaje adipogénico. Además, se ha demostrado que la testosterona y la DHT inhiben la diferenciación de preadipocitos en adipocitos. Otros han demostrado que la testosterona aumenta la síntesis de proteínas musculares fraccionarias.
En estudios separados, hemos demostrado que la DHT también regula la diferenciación de las células madre mesenquimales derivadas de la médula humana de los hombres adultos. La DHT regula al alza la expresión de AR e inhibe la acumulación de lípidos en los adipocitos diferenciados de las hMSC y regula a la baja la expresión de aP2, PPARγ, leptina y C / EBPα. La bicalutamida atenúa los efectos inhibidores de la DHT sobre la diferenciación adipogénica de las hMSC. Los adipocitos diferenciados en presencia de DHT acumulan gotitas de aceite más pequeñas, lo que sugiere un grado reducido de maduración. DHT disminuye la incorporación de ácido graso marcado en triglicéridos y regula a la baja la expresión de acetil CoA carboxilasa y DGAT2 en adipocitos derivados de hMSC. Por lo tanto, la DHT inhibe la diferenciación adipogénica de las hMSC a través de una vía mediada por AR, pero no afecta la proliferación de ninguna de las hMSC.
La evidencia emergente sugiere que la señalización de Wnt juega un papel importante en la regulación de la diferenciación del progenitor mesenquimal. y que la testosterona y la DHT promueven la asociación del receptor de andrógenos ligado con β-catenina, estabilizando esta última y provocando que el complejo receptor de andrógenos-β-catenina se trasloque al núcleo y active varios genes diana de Wnt. Los estudios de doble inmunofluorescencia e inmunoprecipitación han revelado que AR, β-catenina y TCF-4 están co-localizados en el núcleo tanto en células tratadas con testosterona (100 nM) como en células tratadas con DHT (10 nM), lo que sugiere que interactúan para formar un complejo. Tanto la β-catenina como el TCF-4 desempeñan un papel esencial en la mediación de los efectos de los andrógenos en la diferenciación de las células C3H10T1 / 2.
La testosterona regula la expresión de varios genes diana Wnt, incluida la folistatina, que juega un papel esencial en la mediación de los efectos de la testosterona en la miogénesis. La señal del andrógeno se comunica de forma cruzada con la vía TGF-β / SMAD a través de la folistatina, que bloquea la señalización de TGF-β / SMAD in vivo e in vitro (figura 27.4).
Figura 27.4. El papel de la vía de señalización Wnt en la mediación de los efectos de los andrógenos en el músculo esquelético. Los andrógenos regulan la diferenciación de células multipotentes mesenquimales en linaje miogénico promoviendo la asociación de AR ligado con beta-catenina, estabilizando esta última y provocando la translocación del complejo AR-beta-catenina en el núcleo donde se asocia con TCF-4 y regula la expresión de varios genes diana Wnt, incluida la folistatina. Estos genes diana Wnt, especialmente la folistatina, regulan la diferenciación miogénica y adipogénica. También se muestran otros componentes de la vía canónica Wnt. ARKANSAS; receptor de andrógenos; TCF-4: factor 4 de células T; APC: adenoma poliposis de colon; Dsh: despeinado; GSK3: glucógeno sintasa quinasa 3 beta; LiCl: cloruro de litio.
Se ha reconocido ampliamente que la terapia con testosterona aumenta la secreción pulsátil de la hormona del crecimiento (GH) y aumenta la insulina en suero. Concentraciones de factor de crecimiento I (IGF-I) en niños peripuberales y en niños con retraso constitucional de la pubertad. El aumento asociado con la testosterona en la secreción de GH es el resultado de una mayor masa de GH secretada por explosión y una mayor tasa máxima de secreción de GH dentro de cada explosión. Además, los andrógenos aumentan la magnitud del ritmo nicohemeral en la masa de pulsos secretores de GH. Este aumento en la secreción de GH puede contribuir a los efectos promotores del crecimiento de la testosterona en los niños con retraso constitucional de la pubertad. También se ha demostrado que la administración de andrógenos aumenta los niveles de IGF-I circulante y regula al alza la expresión de ARNm de IGF-I intramuscular en hombres. Sin embargo, de forma anecdótica, hemos observado que la terapia con testosterona aumenta la masa corporal magra incluso en hombres con hipogonadismo que han tenido hipofisectomía y tienen deficiencia de GH. Estos datos sugieren que, aunque la terapia con testosterona puede aumentar la secreción de GH y los niveles circulantes de IGF-I, puede no ser esencial para mediar los efectos anabólicos de la testosterona en el músculo. El papel del sistema de IGF-I intramuscular en la mediación de los efectos de los andrógenos en el músculo también necesita más investigación.