FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Farmacocinética y metabolismo de fármacos
Absorción
Biodisponibilidad oral
Las concentraciones plasmáticas máximas de cefdinir ocurren de 2 a 4 horas después de la administración de la cápsula o suspensión. Las concentraciones plasmáticas de cefdinir aumentan con la dosis, pero los aumentos son menos proporcionales a la tandose de 300 mg (7 mg / kg) a 600 mg (14 mg / kg). Tras la administración de suspensión a adultos sanos, la biodisponibilidad de cefdinir es del 120% en relación con las cápsulas. La biodisponibilidad estimada de las cápsulas de cefdinir es del 21% tras la administración de una dosis de cápsula de 300 mg y del 16% tras la administración de una dosis de cápsula de 600 mg. La biodisponibilidad absoluta estimada de cefdinir suspensión es del 25%. Se demostró que la suspensión oral de cefdinir de 250 mg / 5 ml de concentración es bioequivalente a la concentración de 125 mg / 5 ml en adultos sanos en condiciones de ayuno.
Efecto de los alimentos
La Cmax y el AUC de cefdinir de las cápsulas se reduce en un 16% y 10%, respectivamente, cuando se administra con una comida rica en grasas. En adultos que reciben la suspensión oral de 250 mg / 5 ml con una comida rica en grasas, la Cmax y el AUC de cefdinir se reducen en un 44% y un 33%, respectivamente. No es probable que la magnitud de estas reducciones sea clínicamente significativa porque los estudios de seguridad y eficacia de la suspensión oral en pacientes pediátricos se realizaron sin tener en cuenta la ingesta de alimentos. Por tanto, cefdinir puede tomarse independientemente de los alimentos.
Cefdinir Cápsulas
Se presentan las concentraciones plasmáticas de cefdinir y los valores de los parámetros farmacocinéticos tras la administración de dosis orales únicas de 300 y 600 mg de cefdinir a sujetos adultos. en la siguiente tabla:
Valores medios (± DE) de los parámetros farmacocinéticos de cefdinir en plasma después de la administración de cápsulas a sujetos adultos
| Dosis | Cmáx (μg / ml) | tmax (hr) | AUC (μg • hr / mL) |
| 300 mg | 1,6 (0,55) | 2,9 (0,89) | 7,05 (2,17) |
| 600 mg | 2,87 (1,01) | 3 (0,66) | 11,1 (3,87) |
Cefdinir Suspensión
Concentraciones plasmáticas de cefdinir y valores de parámetros farmacocinéticos tras la administración En la siguiente tabla se presentan dosis orales únicas de 7 y 14 mg / kg de cefdinir para sujetos pediátricos (de 6 meses a 12 años):
Valor medio (± DE) de los parámetros farmacocinéticos de cefdinir en plasma después de la administración de suspensión para pacientes pediátricos
| Dosis | Cmax (μg / mL) | tmax (hr) | AUC (μg • h / ml) |
| 7 mg / kg | 2,3 (0,65) | 2,2 (0,6) | 8,31 (2,5) |
| 14 mg / kg | 3,86 (0,62) | 1.8 (0.4) | 13.4 (2.64) |
Dosis múltiples
Cefdinir no se acumula en el plasma después de la administración una o dos veces al día a sujetos con función renal normal.
Distribución
La media El volumen de distribución (Vdarea) de cefdinir en sujetos adultos es de 0,35 L / kg. (± 0,29); en pacientes pediátricos (de 6 meses a 12 años), cefdinir Vdarea es de 0,67 L / kg (± 0,38). Cefdinir se une en un 60% a un 70% a las proteínas plasmáticas tanto en pacientes adultos como pediátricos; unión es independiente de la concentración.
Ampolla cutánea
Tejido amigdalino
En pacientes adultos sometidos a amigdalectomía selectiva, las concentraciones medias respectivas de cefdinir en el tejido amigdalino 4 horas después de la administración de 300 y Las dosis de 600 mg fueron 0,25 (0,220,46) y 0,36 (0,22-0,80) μg / g. Las concentraciones medias en tejido de las amígdalas fueron del 24% (± 8) de las concentraciones plasmáticas correspondientes.
Tejido sinusal
En pacientes adultos sometidos a cirugía selectiva de los senos maxilar y etmoidal, las concentraciones medias respectivas de cefdinir en el tejido sinusal 4 horas después de la administración de dosis únicas de 300 y 600 mg fueron < 0.12 (< 0.12-0.46) y 0.21 (< 0,12-2,0) μg / g. Las concentraciones de tejido de Meansinus fueron del 16% (± 20) de las concentraciones de plasma correspondientes.
Tejido pulmonar
Líquido del oído medio
En 14 pacientes pediátricos con otitis media bacteriana aguda, Las concentraciones medias respectivas de cefdinir en líquido del oído medio 3 horas después de la administración de dosis únicas de 7 y 14 mg / kg fueron 0,21 (< 0,09-0,94) y 0,72 (0,14-1,42) μg / mL. Las concentraciones medias de líquido del oído medio fueron del 15% (± 15) de las concentraciones plasmáticas correspondientes.
LCR
No se dispone de datos sobre la penetración de cefdinir en el líquido cefalorraquídeo humano.
Metabolismo y excreción
Cefdinir no se metaboliza de forma apreciable. La actividad se debe principalmente al fármaco original. El cefdinir se elimina principalmente a través de la nueva excreción con una vida media de eliminación plasmática media (t½) de 1,7 (± 0,6) horas. En sujetos sanos con función renal normal, el aclaramiento renal es de 2,0 (± 1,0) ml / min / kg y aparente por vía oral. el aclaramiento es de 11,6 (± 6,0) y 15,5 (± 5,4) ml / min / kg después de dosis de 300 y 600 mg, respectivamente. El porcentaje medio de dosis recuperada sin cambios en la orina después de dosis de 300 y 600 mg es 18,4% (± 6,4) y 11,6% (± 4,6), respectivamente. El aclaramiento de cefdinir se reduce en pacientes con disfunción renal (ver Poblaciones especiales – Pacientes con insuficiencia renal).
Debido a que la excreción renal es la vía predominante de eliminación, la dosis debe ajustarse en pacientes con función renal marcadamente comprometida o que estén en hemodiálisis ( ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).
Poblaciones especiales
Pacientes con insuficiencia renal
Se investigó la farmacocinética de Cefdinir en 21 sujetos adultos con diversos grados de función renal. Las disminuciones en la tasa de eliminación de cefdinire, el aclaramiento oral aparente (CL / F) y el aclaramiento renal fueron aproximadamente proporcionales a la reducción del aclaramiento de creatinina (CLcr). Como resultado, las concentraciones plasmáticas de cefdinir fueron más altas y persistieron durante más tiempo en sujetos con insuficiencia renal que en aquellos sin insuficiencia renal. Insujetos con CLcr entre 30 y 60 ml / min, Cmax y t½ aumentaron aproximadamente 2 veces y el AUC aproximadamente 3 veces. En sujetos con CLcr < 30 ml / min, la Cmáx aumentó aproximadamente 2 veces, la t½ aproximadamente 5 veces y el AUC aproximadamente 6 veces. Se recomienda un ajuste de dosis en pacientes con una función renal marcadamente comprometida (aclaramiento de creatinina < 30 ml / min; consulte DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).
Hemodiálisis
La farmacocinética de cefdinir se estudió en 8 sujetos adultos sometidos a hemodiálisis. La diálisis (4 horas de duración) eliminó el 63% de cefdinir del cuerpo y redujo la t½ de eliminación aparente de 16 (± 3,5) a 3,2 (± 1,2) horas. Se recomienda un ajuste de la dosis en esta población de pacientes (ver DOSIS Y ADMINISTRACIÓN).
Enfermedad hepática
Debido a que cefdinir se elimina predominantemente por vía renal y no se metaboliza apreciablemente, no se realizaron estudios en pacientes con insuficiencia hepática. No se espera que se requiera un ajuste de dosis en esta población.
Pacientes geriátricos
El efecto de la edad sobre la farmacocinética de cefdinir después de una única dosis de 300 mg se evaluó en 32 sujetos de 19 a 91 años de edad. La exposición sistémica a cefdinir aumentó sustancialmente en sujetos mayores (N = 16), la Cmáx en un 44% y el AUC en un 86%. Este aumento se debió a una reducción en el despacho de cefdinir. El volumen aparente de distribución también se redujo, por lo que no se observaron alteraciones apreciables en la t½ de eliminación aparente (ancianos: 2,2 ± 0,6 horas vs jóvenes: 1,8 ± 0,4 horas). Dado que se ha demostrado que el aclaramiento de cefdinir está relacionado principalmente con cambios en la función renal más que con la edad, los pacientes de edad avanzada no requieren ajuste de dosis a menos que tengan una función renal marcadamente comprometida (aclaramiento de creatinina < 30 ml / min ver Pacientes con insuficiencia renal, arriba).
Sexo y raza
Los resultados de un metanálisis de farmacocinética clínica (N = 217) no indicaron un impacto significativo del sexo o la raza en la farmacocinética de cefdinir .
Microbiología
Mecanismo de acción
Como ocurre con otras cefalosporinas, la actividad bactericida de cefdinir resulta de la inhibición de la síntesis de la pared celular. Cefdinir es estable en presencia de algunas, pero no todas, las enzimas β-lactamasas. Como resultado, muchos organismos resistentes a las penicilinas y algunas cefalosporinas son susceptibles al cefdinir.
Mecanismo de resistencia
La resistencia al cefdinir se produce principalmente a través de la hidrólisis de algunas β-lactamasas, alteración de las proteínas de unión a penicilina. (PBP) y disminución de la permeabilidad. Cefdinir es inactivo contra la mayoría de las cepas de Enterobacterspp., Pseudomonas spp., Enterococcus spp., Estreptococos resistentes a penicilina y estafilococos resistentes a meticilina. Las cepas de H. influenzae β-lactamasa negativas y resistentes a ampicilina (BLNAR) no suelen ser sensibles al cefdinir.
Actividad antimicrobiana
Se ha demostrado que el cefdinir es activo contra la mayoría de las cepas de las siguientes microorganismos, tanto in vitro como en infecciones clínicas como se describe en INDICACIONES Y USO.
Bacterias Gram-positivas
Staphylococcus aureus (solo cepas sensibles a meticilina)
Streptococcus pneumoniae (penicilina- cepas sensibles solamente)
Streptococcus pyogenes
Bacterias gramnegativas
Haemophilus influenzae
Haemophilus parainfluenzae
Moraxella catarrhalis
Lo siguiente in vitro Se dispone de datos, pero se desconoce su importancia clínica.
Cefdinir exhibe concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) in vitro de 1 mcg / ml o menos contra (≥ 90%) cepas de los siguientes microorganismos; sin embargo, la seguridad y eficacia de cefdinir en el tratamiento de infecciones clínicas debidas a estos microorganismos no se ha establecido en ensayos clínicos adecuados y bien controlados.
Bacterias Gram-positivas
Staphylococcus epidermidis (meticilina- cepas sensibles solamente)
Streptococcus agalactiae
Estreptococos del grupo Viridans
Bacterias Gram-negativas
Citrobacter koseri
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Métodos de prueba de susceptibilidad
Cuando estén disponibles, el laboratorio de microbiología clínica debe proporcionar informes periódicos que describan el perfil de susceptibilidad regional / local de los patógenos potenciales adquiridos en la comunidad y nosocomiales. Estos informes deben ayudar al médico a seleccionar un fármaco antibacteriano para el tratamiento.
Técnicas de dilución
Se utilizan métodos cuantitativos para determinar las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) de los antimicrobianos. Estos MIC proporcionan estimaciones de la susceptibilidad de las bacterias a los compuestos antimicrobianos. Las CMI deben determinarse utilizando un método de prueba estandarizado1 (caldo y / o agar). Los valores de MIC deben interpretarse de acuerdo con los criterios proporcionados en la Tabla 1.
Técnicas de difusión
Los métodos cuantitativos que requieren la medición de zonediametros también proporcionan estimaciones reproducibles de la susceptibilidad de las bacterias a los compuestos antimicrobianos. El tamaño de la zona debe determinarse utilizando un método estandarizado.2 El procedimiento utiliza discos de papel impregnados con 5 mcg de cefdinir para probar la susceptibilidad de las bacterias. Los criterios interpretativos de difusión en disco se proporcionan en la Tabla 1.
Tabla 1: Criterios interpretativos de la prueba de susceptibilidad para Cefdinir
| Microorganismosa | Concentración inhibitoria mínima (mcg / mL) | Diámetro de la zona (mm) | ||||
| S | I | R | S | I | R | |
| Haemophilus influenzae | ≤ 1 | – | – | ≥ 20 | – | – |
| Haemophilus parainfluenzae | ≤ 1 | – | – | ≥ 20 | – | – |
| Moraxella catarrhalis | ≤ 1 | 2 | ≥ 4 | ≥ 20 | 17 – 19 | ≤ 16 |
| Streptococcus pneumoniaeb | ≤ 0.5 | 1 | ≥ 2 | – | – | – |
| Estreptococo pyogenes | ≤ 1 | 2 | ≥ 4 | ≥ 20 | 17 – 19 | ≤ 16 |
| a Los estreptococos distintos de S. pneumoniae que son susceptibles a penicilina (CMI ≤ 0,12 mcg / ml) pueden considerarse susceptibles a cefdinir. bS. pneumoniae que son sensibles a la penicilina (CMI ≤ 0,06 mcg / ml) pueden considerarse susceptibles a cefdinir. Los aislados de S. pneumoniae analizados frente a un disco de oxacilina de 1 μg con tamaños de zona de oxacilina ≥ 20 mm son susceptibles a la penicilina y pueden considerarse susceptibles a cefdinir. No se recomienda la prueba de cefdinir contra cepas de penicilina intermedia o resistentes a penicilina. No se dispone de criterios de interpretación fiables para cefdinir. |
||||||
Se puede deducir la susceptibilidad del estafilococcito cefdinir a partir de la prueba de penicilina y cefoxitina oroxacilina. Los estafilococos sensibles a la oxacilina (cefoxitina) pueden considerarse susceptibles a cefdinir.3
Un informe de «Susceptible» indica que es probable que los antimicrobianos inhiban el crecimiento del patógeno si el compuesto antimicrobiano alcanza las concentraciones en el sitio de la infección necesarias para inhibir el crecimiento del patógeno Un informe de «Intermedio» indica que el resultado debe considerarse equívoco y, si el microorganismo no es completamente susceptible a fármacos alternativos clínicamente factibles, se debe repetir la prueba. Esta categoría implica una posible aplicabilidad clínica en lugares del cuerpo donde el fármaco está fisiológicamente concentrado o en situaciones en las que se puede utilizar una dosis alta de fármaco. Esta categoría también proporciona una zona de amortiguamiento que evita que pequeños factores técnicos no controlados causen grandes discrepancias en la interpretación. Un informe de «Resistente» indica que no es probable que el antimicrobiano inhiba el crecimiento del patógeno si el compuesto antimicrobiano alcanza las concentraciones normalmente alcanzables en el lugar de la infección; se debe seleccionar otra terapia.
Control de calidad
Los procedimientos de prueba de susceptibilidad estandarizados requieren el uso de controles de laboratorio para monitorear y asegurar la exactitud y precisión de los suministros y reactivos utilizados en el ensayo, y las técnicas de la persona que realiza la prueba. 1,2,3 El polvo de cefdinir estándar debe proporcionar el siguiente rango de valores de CIM como se indica en la Tabla 2. Para la técnica de difusión utilizando un disco de 5 mcg, se deben cumplir los criterios de la Tabla 2.
Tabla 2: Calidad aceptable Rangos de control para Cefdinir
Estudios clínicos
Neumonía bacteriana adquirida en la comunidad
En un estudio controlado, doble ciego en adultos y adolescentes realizado en los EE. UU. cefdinir BID se comparó con cefaclor 500 mg TID. Utilizando criterios estrictos de evaluabilidad y respuesta microbiológica / clínica de 6 a 14 días después del tratamiento, se obtuvieron las siguientes tasas de curación clínica, presuntas tasas de erradicación microbiológica y resultados estadísticos:
Estudio de neumonía adquirida en la comunidad de EE. UU. Cefdinir vs Cefaclor
En un segundo estudio controlado, ciego al investigador en adultos y adolescentes realizado principalmente en Europa, se comparó cefdinir BID con amoxicilina / clavulanato 500/125 mg TID. Utilizando criterios estrictos de evaluabilidad y respuesta clínica de 6 a 14 días después del tratamiento, las siguientes tasas de curación clínica , se obtuvieron presuntas tasas de erradicación microbiológica y resultados estadísticos:
Estudio de neumonía adquirida en la Comunidad Europea Cefdinir frente a amoxicilina / clavulanato
Faringitis / amigdalitis estreptocócica
En En cuatro estudios controlados realizados en los Estados Unidos, se comparó cefdinir con 10 días de penicilina en pacientes adultos, adolescentes y pediátricos. Dos estudios (uno en adultos y adolescentes, el otro en pacientes pediátricos) compararon 10 días de cefdinir QD o BID con penicilina 250 mg o 10 mg / kg QID. Utilizando criterios estrictos de evaluación y respuesta microbiológica / clínica de 5 a 10 días después del tratamiento, se obtuvieron las siguientes tasas de curación clínica, tasas de erradicación microbiológica y resultados estadísticos:
Estudios de faringitis / amigdalitis Cefdinir (10 días) frente a penicilina (10 días)
Dos estudios (uno en adultos y adolescentes, el otro en pacientes pediátricos) compararon 5 días de cefdinir BID con 10 días de penicilina 250 mg o 10 mg / kg QID. Utilizando criterios estrictos de evaluabilidad y respuesta microbiológica / clínica 4 a 10 días después de la terapia, se obtuvieron las siguientes tasas de curación clínica, tasas de erradicación microbiológica y resultados estadísticos:
Faringitis / amigdalitis Estudios Cefdinir (5 días) frente a penicilina (10 días)
1. Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio (CLSI). Métodos de dilución Pruebas de susceptibilidad antimicrobiana para bacterias que crecen aeróbicamente; Estándar aprobado – Décima edición. Documento CLSI M07-A10, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 WestValley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, EE. UU.
2. Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio (CLSI). Estándares de desempeño para pruebas de susceptibilidad a la difusión de discos antimicrobianos; Estándar aprobado – Duodécima edición. Documento CLSI M02-A12, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 WestValley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, EE. UU.
3. Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio (CLSI). Estándares de desempeño para pruebas de susceptibilidad a los antimicrobianos; Vigésimo quinto suplemento informativo, documento CLSI M100-S25, Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, EE. UU.
4. Cockcroft DW, Gault MH. Predicción del aclaramiento de creatinina a partir de creatinina sérica. Nephron 1976; 16: 31-41.
5. Schwartz GJ, Haycock GB, Edelmann CM, Spitzer A. Una estimación simple de la tasa de filtración glomerular en niños derivada de la longitud corporal y la creatinina plasmática. Pediatrics 1976; 58: 259-63.
6. Schwartz GJ, Feld LG, Langford DJ. Una estimación simple de la tasa de filtración glomerular en bebés a término durante el primer año de vida. J Pediatrics 1984; 104: 849-54.