La fatiga se define mejor como la dificultad para iniciar o mantener actividades voluntarias y se cree que va acompañada de un deterioro del rendimiento. La fatiga puede ser causada por muchos factores, como el estrés físico y mental, la alteración del ritmo circadiano y diversas enfermedades. Por ejemplo, después de la gripe u otros tipos de infecciones, todo el mundo ha experimentado una sensación de fatiga que puede durar días o semanas. Se cree que la sensación de fatiga es una de las señales del cuerpo para suprimir la actividad física a fin de recuperar la salud. El mecanismo de inducción de la sensación de fatiga después de una infección viral no se ha entendido bien. Aunque alguna vez se pensó que la fatiga era causada por la fiebre, nuestro estudio reciente con un modelo animal de infección viral demostró que la sensación de fatiga no es causada por la fiebre, sino más bien por la neuroinflamación del tejido cerebral (Yamato et al., 2014). Un estudio de tomografía por emisión de positrones (PET) en pacientes con síndrome de fatiga crónica / encefalomielitis miálgica reveló que la activación de la microglía está involucrada en la neuroinflamación en el cerebro e indicó que la intensidad de las señales de PET que evalúan la presencia de neuroinflamación se asoció con la gravedad de síntomas neuropsicológicos (Nakatomi et al., 2014). Otros estudios han indicado que la neuroinflamación es un evento precipitante importante en los trastornos neurológicos crónicos que incluyen la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la depresión (Song y Wang, 2011; Fan et al., 2014). Por lo tanto, es importante comprender los mecanismos reguladores de la neuroinflamación y la prevención de entrar en el estado crónico.
La infección viral periférica afecta el sistema nervioso central: las infecciones virales como la influenza provocan la aparición de inflamación aguda y Las citocinas proinflamatorias que incluyen interleucina (IL) -1β y / o citocinas antivirales que incluyen interferones (IFN) se producen mediante la activación de receptores tipo Toll (TLR) en la periferia. Incluso durante una infección periférica, no solo se experimenta fiebre, sino también sentimientos psicológicos y somáticos anormales, que incluyen sensaciones de fatiga, sensación depresiva y deterioro cognitivo, así como anorexia y dolor muscular y / o articular. Se ha pensado que las citocinas producidas periféricamente actúan sobre el sistema nervioso central a través de múltiples rutas como sigue: (i) macrófagos meníngeos, células endoteliales cerebrales y células microgliales perivasculares; (ii) células en órganos circunventriculares como el organum vasculosum de la lámina terminalis y el área postrema, que carecen de una barrera hematoencefálica funcional; y (iii) nervios aferentes vagales que inervan el núcleo del tracto solitario en el tronco del encéfalo, proyectando fibras catecolaminérgicas hacia el hipotálamo. Se cree que tales transducciones aferentes de señales inflamatorias inducen la activación de células inmunológicamente sensibles como la expresión de microglia y citocinas en el cerebro (Figura 1).
Mecanismo molecular de fiebre transitoria y supresión de la actividad locomotora después de una infección viral.
La supresión de la actividad locomotora no es causada por la ciclooxigenasa-2 (COX-2 ) producción implicada en fiebre, pero por neuroinflamación, incluida la producción de interleucina (IL) -1β por microglia activada. El equilibrio de la producción de IL-1β e IL-1ra regula la extensión y duración de la neuroinflamación. IFN-α: interferón-α; TLR3: receptor tipo toll 3.
Las citocinas en el cerebro suprimen la actividad espontánea en animales: Inyección intraperitoneal (ip) de polirriboinosínico: ácido poliribocitidílico (poli I : C), un ARN sintético de doble hebra, se sabe que imita la infección viral en animales de experimentación. El poli I: C inyectado es reconocido por el receptor tipo Toll 3 (TLR3), que se expresa en macrófagos, células dendríticas y células epiteliales intestinales en la periferia (Figura 1). TLR3 utiliza la molécula adaptadora de receptor tipo Toll 1 (TICAM-1), una molécula adaptadora, para activar el factor regulador de interferón 3 (IRF3) y el factor nuclear kappa-cadena ligera-potenciador de células B activadas (NF-κB), el moléculas aguas abajo e induce la producción de IFN antivirales de tipo I y citocinas inflamatorias como IL-1β, IL-6 y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Katafuchi y col. informaron que la inyección periférica de poli I: C suprimió la actividad voluntaria de la rueda durante más de una semana después de la fiebre transitoria en ratas. La inyección de poli I: C indujo una regulación positiva prolongada del ARNm de IFN-α en la corteza cerebral, el hipocampo y las regiones hipotalámicas que continuó durante más de una semana. Katafuchi y col.también mostró que el IFN-α en el cerebro modula el sistema serotoninérgico al aumentar los transportadores de serotonina (5-HT), y que la administración de agonistas del receptor 5-HT1A atenúa la disminución inducida por poli I: C en la actividad de la rueda de carrera (Katafuchi et al., 2005). Estas observaciones sugieren que la producción de IFN-α induce un comportamiento similar a la fatiga mediante la supresión del sistema serotoninérgico. También indujimos neuroinflamación mediante inyección intraperitoneal de poli I: C en ratas, y luego investigamos cómo se producía y regulaba la neuroinflamación. Las ratas mostraron fiebre transitoria y supresión prolongada de la actividad espontánea durante varios días después de la inyección de poli I: C. NS-398, un inhibidor de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), previno completamente la fiebre, pero no mejoró la actividad espontánea, lo que indica que la supresión de la actividad espontánea no fue inducida por la cascada de araquidonato que generó la fiebre. Los animales sobreexpresaban el antagonista del receptor de IL-1β y IL-1 (IL-1ra) en el cerebro, incluida la corteza cerebral. El bloqueo del receptor de IL-1 en el cerebro por infusión intracerebroventricular (icv) de IL-1ra recombinante bloqueó completamente la supresión de la actividad espontánea inducida por poli I: C y la amplificación atenuada de la expresión de IFN-α en el cerebro (Figura 1).
El equilibrio de la IL-1β y el antagonista del receptor de IL-1 controla el comportamiento después de una infección viral: La IL-1ra es un miembro de la familia IL-1 que se une a los receptores de IL-1, pero no induce una respuesta intracelular. Loddick y col. (1997) demostró que i.c.v. La inyección de antisuero anti-IL-1ra agrava las lesiones cerebrales inducidas por la oclusión de la arteria cerebral media (MCAO) en ratas, lo que indica que la IL-1ra endógena muestra un efecto neuroprotector en el cerebro. En nuestro estudio, el ARNm de IL-1ra se sobreexpresó en el cerebro después de la inyección de poli I: C, y el patrón de expresión frente al tiempo fue similar al de IL-1β, especialmente en la corteza cerebral en ratas. También demostramos que i.c.v. La infusión de anticuerpo neutralizante contra IL-1ra retrasó significativamente la recuperación de la actividad espontánea disminuida inducida por la inyección de poli I: C. Estos resultados sugieren que la IL-1ra endógena en nuestro cerebro previene el cambio de la inflamación aguda al estado crónico después de una infección viral transitoria. Por tanto, el deterioro de la producción de IL-1ra en el cerebro podría inducir una neuroinflamación crónica, y el equilibrio de la producción de IL-1β e IL-1ra en el cerebro posiblemente esté implicado en la patogénesis de los trastornos neurológicos. Planteamos la hipótesis de que el patrón localizado y los diferentes procesos de neuroinflamación en el sistema nervioso central producen variaciones de los trastornos neurológicos.
Posibilidad de la minociclina para mejorar la sensación de fatiga inducida por la neuroinflamación: La minociclina es un derivado semisintético de segunda generación de tetraciclina. La minociclina se puede absorber rápidamente y puede penetrar la barrera hematoencefálica. En la última década, se ha demostrado que la minociclina ejerce efectos biológicos distintos de su acción antimicrobiana en experimentos con células o animales: supresión de la ruptura de la barrera hematoencefálica mediante la supresión de la producción de metaloproteinasa de matriz (MMP) -9, alivio de la lesión de la sustancia blanca en el cerebro de rata neonatal a través de la inhibición de la expresión de IL-1β y TNF-α, neuroprotección de lesión isquémica o lesión por contusión, atenuación de la activación microglial, supresión de la producción de NOx en microglia cultivada bajo hipoxia y alivio del comportamiento depresivo inducido por lipopolisacáridos (Garrido-Mesa et al., 2013). En nuestro estudio, demostramos que el pretratamiento con minociclina (20 mg / kg) atenuó la expresión de IL-1β inducida por poli I: C en el cerebro, la fiebre transitoria y la disminución de la actividad locomotora en ratas (Kataoka et al., 2013). Además, Yasui et al. (2014) informaron recientemente que la administración intratecal de minociclina alivió la hiperalgesia muscular y la alodinia mecánica mediante la supresión de la activación de la microglía en la médula espinal de un modelo de rata para el síndrome de fatiga crónica. Estas observaciones sugieren que la neuroinflamación está involucrada en síntomas de infección viral y / o síndrome de fatiga crónica.
Aunque los mecanismos del efecto supresor de la neuroinflamación por minociclina no se comprenden completamente, varios ensayos clínicos de minociclina para uso en Se han realizado trastornos neurológicos, incluido el accidente cerebrovascular agudo (Kohler et al., 2013). Sin embargo, los informes de algunos de estos ensayos clínicos aún no han mostrado ningún efecto positivo. Una vez que ocurre una neuroinflamación severa, puede ser difícil reprimirla fácilmente. De hecho, no pudimos demostrar el efecto supresor de la neuroinflamación por minociclina después de la inyección de poli I: C a ratas. Se requiere una mayor comprensión de los mecanismos moleculares implicados en la acción de la minociclina sobre la neuroinflamación para utilizar todo su potencial terapéutico.El control de la neuroinflamación aliviará la sensación de fatiga y la lentitud, y evitará la progresión de los trastornos neurológicos.
Este trabajo fue financiado en parte por JST, CREST to YK, por fondos de coordinación especiales para promover la ciencia y Tecnología del Ministerio de Educación, Cultura, Deportes, Ciencia y Tecnología del Gobierno de Japón a YK, y mediante una subvención para investigación científica del Ministerio de Educación, Cultura, Deportes, Ciencia y Tecnología del Gobierno de Japón para YK (25460399).