La mayoría de los casos de síndrome de Rett son causados por un cambio (también llamado mutación) en un solo gen. En 1999, los científicos apoyados por el NICHD descubrieron que la mayoría de los casos clásicos del síndrome de Rett son causados por una mutación en el gen de la proteína de unión a metilcitosina 2 (MECP2). El gen MECP2 se encuentra en el cromosoma X. Entre el 90% y el 95% de las niñas con síndrome de Rett tienen una mutación en el gen MECP2.1,2,3 Entre las familias con un hijo afectado por el síndrome de Rett, la probabilidad de tener un segundo hijo con el síndrome es muy baja.4
Ocho mutaciones en el gen MECP2 representan las causas más frecuentes del síndrome de Rett. El desarrollo y la gravedad de los síntomas del síndrome de Rett dependen de la ubicación y el tipo de mutación en el gen MECP2.5
El gen MECP2 produce una proteína que es necesaria para el desarrollo del sistema nervioso, especialmente el cerebro. . La mutación hace que el gen produzca cantidades insuficientes de esta proteína o produzca una proteína dañada que el cuerpo no puede utilizar. En cualquier caso, si no hay suficiente proteína de trabajo para que el cerebro se desarrolle normalmente, se desarrolla el síndrome de Rett.
Los investigadores todavía están tratando de comprender exactamente cómo el cerebro usa esta proteína, llamada MeCP2, y cómo los problemas con esta proteína causan las características típicas del síndrome de Rett.
Las mutaciones en otros dos genes pueden causar algunas de las variantes atípicas del síndrome de Rett: El síndrome de Rett congénito (variante de Rolando) está asociado con mutaciones del gen FOXG1 , y las mutaciones de CDKL5 están relacionadas con la variante de inicio temprano o Hanefeld.6,7 Los varones afectados por este tipo de mutaciones pueden sobrevivir a la infancia. Los machos también pueden tener una duplicación de un gen MECP2 normal y sobrevivir, pero se ven gravemente afectados. Demasiada proteína MeCP2 es tan mala para el desarrollo como muy poca.
¿El síndrome de Rett se transmite de una generación a la siguiente?
En casi todos los casos, el cambio genético que causa el síndrome de Rett es espontáneo, lo que significa que sucede al azar. Tales mutaciones aleatorias generalmente no se heredan ni se transmiten de una generación a la siguiente. Sin embargo, en un porcentaje muy pequeño de familias, las mutaciones de Rett son heredadas y transmitidas por mujeres portadoras.2,8
¿Por qué la mayoría de las mujeres y tan pocos niños tienen síndrome de Rett?
Dos tipos de cromosomas determinan el sexo de un embrión: los cromosomas X e Y. Las niñas tienen dos cromosomas X y los niños un cromosoma X y uno Y.
Debido a que el gen mutado que causa el síndrome de Rett se encuentra en el cromosoma X, las mujeres tienen el doble de oportunidades de desarrollar una mutación en uno de sus cromosomas X. Las mujeres con síndrome de Rett generalmente tienen un cromosoma X mutado y un cromosoma X normal. Solo un cromosoma X en una célula determinada permanece activo durante toda la vida y las células determinan al azar qué cromosoma X permanecerá activo. Si las células tienen un gen mutado activo con más frecuencia que el gen normal, los síntomas del síndrome de Rett serán más graves. Este proceso aleatorio permite que la mayoría de las mujeres con síndrome de Rett sobreviva la infancia.
Debido a que la mayoría de los niños tienen solo un cromosoma X, cuando este gen muta para causar el síndrome de Rett, los efectos perjudiciales no se suavizan con la presencia de un segundo cromosoma , cromosoma X normal. Como resultado, muchos varones con síndrome de Rett nacen muertos o no viven más allá de la infancia.6,9
Sin embargo, algunos niños con síndrome de Rett viven más allá de la infancia, probablemente por una de estas tres razones:
- Mosaicismo (pronunciado moh-ZEY-uh-siz-uhm), una condición en la que las células individuales dentro de la misma persona tienen una composición genética diferente. Esto significa que algunos de los genes del cromosoma X en el cuerpo de un niño tienen la mutación Rett, y algunos genes no tienen la mutación. Cuando un porcentaje menor de genes tienen la mutación del síndrome de Rett, los síntomas no son tan graves.
- Un niño puede tener dos cromosomas X y un cromosoma Y (síndrome de Klinefelter). Solo un cromosoma X estará activo en cada célula, por lo que si un X lleva una mutación en MECP2, la gravedad de los síntomas dependerá de cómo muchas células tienen el mutante X activo en el cuerpo.
- La mutación genética es menos grave que la de otras formas de mutaciones del síndrome de Rett.9
Duplicación de la El gen MECP2 puede ocurrir en niños y afecta la función intelectual y física.