Reexposición a lamotrigina después de una erupción cutánea. Un estudio combinado de casos abiertos y un metaanálisis | Revista de Psiquiatría y Salud Mental

Introducción

La lamotrigina representa una opción válida en el tratamiento del trastorno bipolar.1 Pacientes con trastorno bipolar pasan cerca del 40% de sus vidas en una fase depresiva y los efectos más importantes de lamotrigina radican en su prevención de la depresión bipolar2. Otras ventajas de la lamotrigina son su buena tolerancia, perfil cognitivo favorable y adherencia del paciente3. Este perfil es particularmente útil para pacientes bipolares, dada su baja adherencia al tratamiento4.Sin embargo, su uso ha sido limitado debido al riesgo de reacciones dermatológicas potencialmente graves, principalmente síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica5.Los factores de riesgo conocidos para este tipo de reacción incluyen aumento rápido de la dosis, uso concurrente de ácido valproico, antecedentes de erupción cutánea asociada con anticonvulsivos, ser mujer y tener menos de 13 años.6,7 Cuando se introduce con el aumento gradual estándar i n dosis, la tasa de reacciones cutáneas graves con lamotrigina ha ido disminuyendo del 1% al 0,1-0,01% .8 Sin embargo, la tasa de reacciones cutáneas benignas no ha cambiado, permaneciendo entre 8% y 11% .9 La aparición de una El sarpullido es un problema para los médicos, que tienen pocas alternativas terapéuticas a su disposición que sean eficaces con la depresión bipolar. Para evitar esta reacción adversa, se han identificado una serie de precauciones para los pacientes que inician su tratamiento con lamotrigina10, sin haber podido reducir la tasa de aparición, como se muestra en un reciente estudio aleatorizado11. Reinstalación del tratamiento con lamotrigina con titulación de dosis más lenta. es una estrategia que se utiliza habitualmente cuando aparece una erupción. Suele comenzar con 5 mg / día, siempre que su uso esté clínicamente justificado. Sin embargo, no existen estudios a gran escala que hayan identificado marcadores específicos y fiables que permitan predecir con antelación el fracaso o el éxito de esta estrategia. En el presente estudio se detallaron algunos marcadores que predicen eventos adversos al reiniciar el tratamiento con lamotrigina tras la aparición de un exantema. Esto se logró a través de un estudio de casos abiertos y una revisión de la literatura existente.

Serie MethodCase

Después de un período de lavado de 5 vidas medias con cualquier medicamento psicotrópico previo tomado por el participante, se comenzó el tratamiento con lamotrigina para evaluar su eficacia y tolerabilidad en el tratamiento del trastorno bipolar tipo I y II. Los participantes tenían entre 18 y 57 años y cumplían con los criterios del DSM-IV para el trastorno bipolar tipo I y II. Además, se encontraban en una fase depresiva o mixta de su trastorno. El trastorno se confirmó mediante la entrevista clínica del DSM-IV. Los pacientes tenían un valor ≥20 en la escala de Hamilton para la depresión (17 ítems) 12 y un valor ≤ 12 en la escala de Young Mania Rating.13 Los criterios de exclusión incluían tener otro diagnóstico del eje I, presencia de un episodio depresivo mayor que duró 12 meses, trastorno por uso o dependencia de sustancias (DSM-IV) (excepto nicotina) u otra enfermedad médica clínicamente significativa. El estudio fue aprobado por el comité de ética local y realizado de acuerdo con los estándares de buena práctica clínica. Se obtuvo el consentimiento informado de cada sujeto antes de su inclusión en el estudio.

No se permitió la ingestión de benzodiazepinas durante el período de lavado. Los pacientes con trastorno bipolar que desarrollaron una erupción dentro de los 4 meses posteriores al inicio del tratamiento con lamotrigina se identificaron prospectivamente durante 2010 en una sala psiquiátrica ambulatoria. Para evaluar la intensidad de la erupción se utilizó una escala de 5 puntos, basada en la intensidad y la ubicación del brote (Tabla 1) .14

En la figura 1, hay algunos ejemplos de lesiones de erupción según su severidad.En cada caso, la gravedad del brote se contrastó con el beneficio potencial de lamotrigina. Se obtuvo el consentimiento informado de cada uno de los pacientes considerados apropiados para el reintegro de lamotrigina. Se excluyeron los casos de lesiones de grados 3-5 debido a la posibilidad de desarrollar síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica. En el caso de lesiones benignas (grado 1), se intentó mejorar el exantema reduciendo la dosis de lamotrigina. Si no hubo mejoría, se suspendió el fármaco y se sugirió la posibilidad de reiniciar el tratamiento posteriormente. Debían pasar al menos 2 semanas después de la mejora de la erupción antes de que se pudiera intentar restablecer el tratamiento. En este punto, el tratamiento comenzó con una dosis de lamotrigina de 5 mg al día, o 5 mg en días alternos para pacientes con tratamiento concomitante con ácido valproico. La dosis diaria se incrementó en 5 mg cada 2 semanas hasta alcanzar una dosis de 25 mg / día, momento en el que la titulación continuaría de acuerdo con las instrucciones del fabricante.15 Un paciente no siguió el plan de restablecimiento del tratamiento correctamente (tituló más rápido de lo indicado). ; sin embargo, este paciente fue incluido en el análisis. Para analizar la mejoría con lamotrigina se utilizó la escala Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) .16

Revisión de literatura sobre estudios o ensayos de reexposición a lamotrigina

Se realizó una búsqueda en Medline utilizando las palabras clave «lamotrigina» y «erupción» (n = 240). Los resúmenes se revisaron para identificar aquellos estudios en los que se restableció la lamotrigina después de la aparición de una erupción, utilizando un titulación de la dosis que en la inicial plan (n = 8). Además, se revisaron las referencias en los estudios indicados (n = 4). Se evaluaron los datos extraídos de las publicaciones mencionadas y los brotes se clasificaron según la escala de la Tabla 1. Los datos obtenidos de esta revisión de la literatura se combinaron con la serie de casos actual para formar un metaanálisis. Se realizó un análisis post hoc para evaluar si el riesgo de erupción cutánea al restablecer el tratamiento con lamotrigina después de un brote se asoció con la gravedad del brote o con el intervalo entre el brote inicial y la reexposición.

Serie ResultsCase

De los 80 pacientes tratados con lamotrigina por trastorno bipolar tipo I o II, 15 (18,75%) desarrollaron una erupción cutánea en los 2 meses posteriores al tratamiento; 10 de estos pacientes se sometieron a una nueva provocación con lamotrigina. La reexposición presentó resultados adversos en 2 pacientes: 1 desarrolló un exantema grave grado 4 y el otro desarrolló un exantema escamoso grado 3. Ningún paciente desarrolló síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica durante el tratamiento inicial o la reexposición a lamotrigina (Tabla 2).

Los 5 pacientes que no se sometieron a una nueva exposición a lamotrigina se recuperaron espontáneamente de la erupción después de que se redujo la dosis (n = 1), después de que se les cambió a otro fármaco (n = 2) o después de que se negaron a continuar tratamiento (n = 1). La gravedad de la erupción en los pacientes que se sometieron a la reexposición osciló entre los grados 1 y 2 (media = 1,75). Los 2 pacientes que se sometieron a una nueva exposición con resultados adversos tuvieron una erupción de grado 3. Además, tras la reexposición volvieron a presentar erupciones cutáneas ampollosas potencialmente graves en espalda y cara, además de fiebre, eosinofilia y ampollas mucosas en la cavidad oral, que remitieron tras el tratamiento con corticoides y la suspensión de lamotrigina. De los pacientes que se sometieron a reexposición, el 37,5% informó mejoría después. Estos pacientes también obtuvieron resultados de 1 y 2 (mejoría y mucha mejoría) en relación con la línea de base después de la reexposición a lamotrigina en el metanálisis.

Recuperamos 69 casos extraídos de las 12 publicaciones en las que una reexposición a lamotrigina se llevó a cabo después de una erupción (tabla 3) .17-22

En el 18% de los casos, apareció una reacción cutánea después de restablecer el tratamiento. La interrupción resolvió estas reacciones, pero no se informaron reacciones graves de grado 4 o 5 que sugirieran síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica. La mayoría fueron casos retrospectivos o prospectivos, mientras que 4 de ellos fueron estudios de caso único19,21,23,24. En el 30% de los casos se reinstauró lamotrigina en dosis superiores a 5 mg / día, debido a valores inicialmente elevados en dosis iniciales de más de 200 mg / día durante la primera semana. La tasa de resultados positivos en estos casos no difirió de la encontrada en la reexposición con 5 mg / día (83% vs 89% respectivamente). La relación entre el riesgo de una erupción durante la nueva exposición y el intervalo de espera, así como entre el riesgo y la gravedad de la erupción inicial, se estudió con un análisis post hoc. Esto incluyó casos publicados previamente que eran apropiados para el análisis, obtenidos de la revisión de la literatura (n = 26 para la gravedad, n = 48 para el intervalo). La tasa de resultados positivos para la reexposición después de una erupción benigna (grado 1) fue del 100%. Para las erupciones de grado 2 y 3, las tasas de recaída fueron similares entre sí (31,25% y 33,3% respectivamente). Una erupción inicial de grado 3 tuvo una tasa de recaída del 66,7% (Tabla 4).

Los 2 casos actuales que se sometieron a una nueva exposición después de una erupción de grado 3 no mostraron una evolución favorable. En cambio, apareció una erupción más grave con ampollas en la espalda, la cara y la cavidad oral, que desaparecieron después de que los 2 pacientes interrumpieron el tratamiento.

Con respecto a la asociación entre la recaída de la erupción durante la reexposición y el intervalo entre la interrupción del tratamiento y restableciendo el tratamiento con lamotrigina, los resultados indicaron que cuanto más corto era el intervalo, mayor era el riesgo de recaída (Fig. 2).Este efecto se volvió especialmente significativo cuando se restableció lamotrigina en menos de 2 semanas, en comparación con el restablecimiento después de 4 semanas (46% vs 2%, P = 0,001) (Tabla 5).

Discusión

Los resultados del presente estudio apoyaron la idea de titular la reexposición a lamotrigina después de una erupción utilizando dosis más bajas. En el caso de reacciones cutáneas de grado 1, la última dosis podría reducirse en 25-50 mg, con seguimiento hasta que desaparezca la erupción. Posteriormente, la titulación podría continuar con dosis crecientes hasta que se alcanzara la estabilización clínica. Si el sarpullido no desaparece, puede suspender la lamotrigina y retitular la dosis a un ritmo más lento después de un intervalo de 4 a 6 semanas sin que aparezcan erupciones cutáneas. En el caso de erupciones cutáneas de grado 2, se podría seguir el plan anterior con mayores precauciones en cuanto a la persistencia de una reacción cutánea. Para erupciones más graves (como las de grado 3 o 4), no se recomienda la reexposición, como se demostró en los casos de los 2 pacientes del presente estudio con mal desarrollo. Los análisis post hoc sugirieron que esperar de 4 a 6 semanas después de la mejora de la erupción, antes de restablecer el tratamiento con lamotrigina, es una opción que ofrece más seguridad en comparación con los informes menos conservadores.10 Si es necesario continuar el tratamiento con lamotrigina a pesar de la persistencia de una erupción, podría optar por combinar lamotrigina con riluzol23 o con valproato19,25. El riluzol y la lamotrigina inhiben el glutamato bloqueando los canales de sodio. El primero se ha estudiado en la depresión resistente y como sustituto de lamotrigina después de un exantema grave. La combinación de lamotrigina y un inhibidor enzimático permite reducir los niveles de lamotrigina conservando su eficacia terapéutica. Otra alternativa que podría utilizarse antes de suspender lamotrigina en caso de exantema es consultar a un dermatólogo con experiencia en este tipo de brotes, tras un intervalo razonable de 48-72 h. Sin embargo, si la consulta se retrasa aún más, el paciente corre el riesgo de agravar las lesiones eruptivas. En este punto, se recomienda que el paciente recurra a otras alternativas, como reiniciar el tratamiento a menor dosis o suspender el tratamiento y reiniciarlo 2-4 semanas después. En cuanto al tratamiento de las erupciones con corticoides, pueden agravar el estado depresivo o mixto del trastorno bipolar, por lo que es recomendable evitarlas en la medida de lo posible26.

Divulgaciones éticas

Protección de personas y animales. Los autores declaran que los procedimientos seguidos se ajustan a las normas éticas del comité de experimentación humana responsable y están de acuerdo con la Asociación Médica Mundial y la Declaración de Helsinki. Confidencialidad de datos. Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo en cuanto a la publicación de datos de pacientes y que todos los pacientes incluidos en el estudio recibieron información suficiente y dieron su consentimiento informado por escrito para participar en dicho estudio. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.