Resumen
El síndrome hemofagocítico es un trastorno poco común y potencialmente mortal caracterizado por una activación inmunitaria patológica asociada con un trastorno familiar primario, mutaciones genéticas , o ocurre como una condición esporádica. Este último puede ser secundario a infecciones, neoplasias o enfermedades autoinmunes. Clínicamente, los pacientes presentan signos de inflamación severa, con fiebre constante, citopenias, agrandamiento del bazo, fagocitosis de elementos de la médula ósea, hipertrigliceridemia e hipofibrinogenemia. El aumento de la sospecha es determinante para iniciar oportunamente el tratamiento en un intento de alterar la historia natural. Los autores presentan tres casos clínicos de este síndrome, con una breve revisión de los criterios de diagnóstico y tratamiento.
1. Introducción
El síndrome hemofagocítico (SPH) es una enfermedad hiperinflamatoria potencialmente mortal inducida por una activación inmunitaria patológica, con proliferación de macrófagos / histiocitos bien diferenciados y aumento de la actividad fagocítica. Esta entidad se describió por primera vez en 1939 y en 1952 se identificó como un trastorno hereditario inmunitario, la linfohistiocitosis hemofagocítica familiar (FHL).
El SPH afecta aproximadamente a 1,2 millones de personas por año. Sin embargo, la incidencia puede subestimarse ya que a menudo se pasa por alto el diagnóstico.
La FHL se asocia con mutaciones en genes con un rasgo autosómico recesivo. Cuando el HPS es la única manifestación de la enfermedad, en FHL 2-5 las mutaciones relacionadas son PRF1, UNC13D, STX11 y STXBP2, respectivamente. Todos estos genes codifican proteínas implicadas en la citotoxicidad de los linfocitos. Algunas enfermedades hereditarias asociadas con el albinismo parcial, como el síndrome de Griscelli tipo 2 (mutaciones en el gen RAB27A), Chediak-Higashi (mutaciones en el gen LYST) y Hermansky-Pudlak 2 (mutaciones en el gen AP3B1), también predisponen al SPH. Las formas secundarias están asociadas con infecciones (siendo el EBV el más común), enfermedades vasculares del colágeno y neoplasias, en particular linfomas y leucemias. Las neoplasias malignas hematológicas notificadas con mayor frecuencia son los linfomas NK o T o las leucemias. Los tumores sólidos son una causa menos frecuente.
La patogenia del HPS sigue siendo poco conocida; sin embargo, la activación incontrolada de macrófagos y linfocitos T-helper 1 (Th-1) parece ser crucial. La sobreproducción de citocinas implicadas en la activación de linfocitos y macrófagos Th-1, como el interferón-α, el receptor soluble de interleucina-2 (sIL-2R), el factor de necrosis tumoral, IL-1 o IL-6, se ha informado sistemáticamente. Una hipótesis alternativa implica la imposibilidad de eliminar el antígeno, lo que resulta en una estimulación continua del sistema inmunológico.
Las características clínicas del SPH incluyen fiebre alta constante, hepatoesplenomegalia, citopenias, triglicéridos en ayunas altos y niveles de ferritina. Las características distintivas de la enfermedad se encuentran generalmente en la médula ósea con la presencia de numerosos macrófagos bien diferenciados que fagocitan las células hematopoyéticas. Sin embargo, el diagnóstico de SPH es difícil y es un paso crítico debido a su rara ocurrencia, presentación variable y hallazgos inespecíficos, fácilmente asignados a entidades más comunes.
2. Caso 1
Un hombre de 75 años, tratado por hipertensión arterial, fue diagnosticado con cáncer de colon en estadio I. Fue sometido a resección de colon y una semana después desarrolló una peritonitis infecciosa, que se controló con antibióticos sistémicos de amplio espectro. Un mes después de la cirugía, consulta a su médico de cabecera con fiebre diaria (> 38 ° C), pérdida de peso y astenia progresiva. El examen físico no fue notable. El médico de cabecera sospechó infección y le recetó antibióticos orales. Los análisis de sangre mostraron pancitopenia (tabla 2) con serología negativa para VIH, hepatitis B y C, VEB, CMV, Rickettsia conorii, Leptospira, Borrelia burgdorferi y Salmonella typhi. También se excluyó la infección activa por tuberculosis. La afección se prolongó durante 3 meses, sin respuesta al tratamiento y con deterioro clínico con fiebre incesante. El paciente fue ingresado en el hospital donde inició tratamiento con antibióticos de amplio espectro (piperacilina-tazobactam 4,5 g, t.i.d.) y prednisolona 40 mg / m2. Las serologías repetidas y los cultivos bacteriológicos no fueron concluyentes. La TC toracoabdominal mostró un agrandamiento blando del bazo (14,5 × 6 cm). La principal sospecha clínica fue una infección oculta. Los análisis de sangre mostraron pancitopenia persistente y empeoramiento, con citólisis y colestasis hepáticas, ferritina y triglicéridos elevados (tabla 2). Se realizó biopsia de médula ósea que presentaba signos de fagocitosis de elementos sanguíneos. Posteriormente se realizó el diagnóstico de SPH (Figura 1). A pesar del diagnóstico, su estado clínico empeoró y evolucionó rápidamente a insuficiencia multiorgánica (MOF) con disfunción hepática, respiratoria y cardíaca. Murió diez días después de la admisión.
3.Caso 2
Una mujer de 62 años con antecedentes de tuberculosis ósea en la infancia presentó reactivación de la tuberculosis de los ganglios linfáticos. Inició tratamiento (isoniazida, pirazinamida, rifampicina y etambutol), pero a los diez meses se interrumpió el tratamiento por pancitopenia. Se sospechó toxicidad por fármacos, pero persistió la pancitopenia después de suspender el tratamiento. Una primera biopsia de médula ósea no fue concluyente. Los recuentos de células hematológicas del paciente continúan descendiendo (tabla 2) y una nueva evaluación medular fue compatible con un síndrome mielodisplásico con cariotipo complejo (deleciones de los cromosomas 5 y 7). Se inició tratamiento con azacitidina y pronto se interrumpió por la presencia de fiebre sin signos de infección. El paciente ingresó en el hospital. La fiebre fue refractaria a los antibióticos (imipenem, vancomicina) y fluconazol. Los estudios bacteriológicos de orina, secreciones respiratorias y hemocultivos fueron negativos. Un alto valor de ferritina de 19000 μg / L hizo sospechar de HPS. Otras pruebas revelaron un receptor soluble de IL-2 de cadena α elevada y niveles bajos de fibrinógeno (Tabla 2). Una nueva biopsia de médula ósea reveló signos de hemofagocitosis (Figura 1). En este punto, se realizó el diagnóstico de SPH. A pesar de que el paciente no presentaba síntomas neurológicos, se realizó una punción lumbar que reveló altos niveles de proteínas, lo que indica probable afectación del sistema nervioso central (SNC). El paciente inició tratamiento con etopósido y dexametasona y metotrexato intratecal según protocolo HLH-94 con mejoría clínica, resolución de la fiebre y recuperación continua del hemograma (tabla 2). Completó 8 semanas de terapia. A pesar de una mejoría clínica inicial, fue readmitida en el hospital y murió con shock séptico debido a una infección respiratoria grave 2 meses después de completar la terapia inicial.
4. Caso 3
Varón de 66 años sin antecedentes médicos de interés que inició fiebre, sudores nocturnos y odinofagia, asociados a crecimiento de ganglios linfáticos submandibulares. Los análisis de sangre fueron notables para pancitopenia con niveles elevados de ferritina, triglicéridos y enzimas hepáticas con signos de disfunción hepática y coagulopatía (Tabla 2). Una tomografía computarizada toracoabdominal reveló múltiples ganglios linfáticos agrandados, lesiones hepáticas, derrames pleurales bilaterales y ascitis. La biopsia del ganglio submandibular fue compatible con linfoma no Hodgkin de linfocitos T periféricos (CD3 +, CD20−, CD5−, CD10−, CD30− y ALK−). La biopsia de médula ósea mostró hemofagocitosis y sin afectación por linfoma. El paciente inició tratamiento con metilprednisolona y etopósido sin respuesta evidente y progresión a disfunción multiorgánica y muerte en pocos días.
5. Discusión
El síndrome hemofagocítico es una enfermedad hiperinflamatoria rara, con un pronóstico desalentador si no se trata con prontitud. La alta sospecha clínica y el diagnóstico precoz son de suma importancia y un desafío clínico. El diagnóstico se sospecha a partir de criterios clínicos y de laboratorio, propuestos por la Histiocyte Society, y se realiza en presencia de al menos 5 de 8 criterios (tabla 1) o se establece en presencia de mutaciones genéticas específicas. La utilidad de estos criterios es cuestionable porque carecen de especificidad. Sin embargo, algunos autores sostienen que a pesar de la falta de especificidad de los criterios individuales, el conjunto que refleja la gravedad de la enfermedad es el punto crucial. La literatura sugiere que los niveles de ferritina > 10000 μg / L son muy sensibles y específicos para el diagnóstico de SPH, y los niveles > 30 000 μg / L puede ser 100% específico en ausencia de alteraciones del metabolismo del hierro. Sin embargo, no todos los pacientes tienen hemofagocitosis al inicio de la enfermedad y el diagnóstico no debe retrasarse debido a esto. La fiebre y el agrandamiento del bazo están presentes en aproximadamente el 75% de los pacientes en el momento del diagnóstico y bicitopenia, hipertrigliceridemia y ferritina > 500 μg / L están presentes en la mitad de los pacientes. Aproximadamente un tercio puede presentarse con afectación del SNC y, en presencia de cualquier síntoma neurológico, debe descartarse de inmediato. En resumen, la fiebre inexplicable, la insuficiencia hepática con citopenias concurrentes y los índices inflamatorios elevados deben alertar al médico sobre el diagnóstico de SPH.
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Los tres casos presentados son formas secundarias de SPH. En el caso 1, el SPH parece ser secundario a una peritonitis abdominal, que probablemente desencadenó la activación inmunitaria. El cáncer de colon fue una causa menos probable ya que las neoplasias sólidas rara vez causan SPH. Además, en este caso, el cáncer de colon se encontraba en una etapa muy temprana y la enfermedad se controló rápidamente mediante cirugía. El diagnóstico diferencial se realizó principalmente con enfermedades infecciosas, porque los hallazgos clínicos y los síntomas podrían simular un proceso séptico. A pesar de todas las investigaciones, no se identificó ninguna infección. Los niveles inusualmente altos de ferritina hacen que el HPS sea una posible causa de la condición clínica descrita. En este caso, estaban presentes 6 de los 8 criterios HPS. No se midieron los niveles de fibrinógeno y cadena α del receptor soluble de IL-2, debido a la rápida evolución y al deterioro clínico.
En el caso 2, el síndrome mielodisplásico asume un papel relevante como posible desencadenante del SPH. También se consideró la reactivación de la tuberculosis, ya que las infecciones son desencadenantes conocidos del SPH. La pancitopenia se instaló durante el tratamiento de la tuberculosis en curso, en una fase en la que la infección aún no estaba controlada.
Sin embargo, también se hizo un diagnóstico de síndrome mielodisplásico y el desarrollo de fiebre prolongada que no responde a los antibióticos y no presenta un foco infeccioso , junto con la ferritina elevada, plantean la posibilidad de la presencia de otra entidad además del síndrome mielodisplásico, el SPH. Ante la sospecha de este diagnóstico, la investigación se completó con la medición del receptor soluble de IL-2 de cadena α. En este caso, también estaban presentes 6 de los 8 criterios de diagnóstico.
En el caso 3, el linfoma de células T es el culpable más probable y el HPS fue un diagnóstico simultáneo. El paciente también presentó altos niveles de ferritina. Sin embargo, en la fase inicial, se pensó que el linfoma era el responsable de la condición del paciente y el diagnóstico de SPH llegó más tarde con la evaluación medular, necesaria para la estadificación del linfoma de células T. El rápido deterioro y el mal resultado se atribuyeron más probablemente al SPH que al linfoma en sí, y los linfomas de células T son una de las causas hematológicas más comunes del SPH.En este caso, estaban presentes 5 de 8 criterios de HPS. Cuando se hizo el diagnóstico, el paciente inició tratamiento con etopósido y corticosteroides, pero debido a la rápida progresión a falla multiorgánica, probablemente porque la cascada inmune ya no se pudo controlar, el paciente falleció a los pocos días.
Todos nuestros casos tenían al menos 5 de los 8 criterios de SPH. Si bien en los tres casos se hizo el diagnóstico, en dos de ellos no fue posible iniciar el tratamiento a tiempo, tal vez no solo por la fase avanzada y acelerada de la cascada inflamatoria, imposible de revertir, sino también por un retraso diagnóstico, especialmente en los casos 1 y 3, y el rápido deterioro clínico. En todos los casos, y como se describe en la literatura, los niveles inusualmente elevados de ferritina fueron el signo discriminatorio y el punto crucial para sospechar de SPH, porque el resto de síntomas y criterios carecen de sensibilidad y especificidad para el SPH y pueden estar presentes en muchas otras clínicas entidades. Niveles de ferritina tan altos como los que se verifican aquí están presentes en pacientes con enfermedad del metabolismo del hierro, que no era apto o plausible en ninguno de esos casos. Sin embargo, el momento de la confirmación del diagnóstico en todos los casos fue con la evidencia de fagocitosis en la médula ósea.
Los tres casos aquí descritos representan el pésimo pronóstico del SPH con desenlace fatal en un corto período de tiempo. , lo que refleja una rápida progresión de la enfermedad cuando el diagnóstico no se sospecha a tiempo y el tratamiento eficaz no se inicia de inmediato. A pesar de que el pronóstico del SPH mejoró en los últimos años, sigue siendo muy pobre con una mortalidad del 50% y una supervivencia de dos meses si no se trata. Por eso, es fundamental no retrasar el tratamiento mientras se esperan los resultados de las pruebas diagnósticas. Desde la introducción del primer protocolo internacional, por la Histiocyte Society en 1994 (HLH-94), el pronóstico ha mejorado, con una supervivencia global del 55%, con 3,1 años de seguimiento. Este protocolo consiste en una combinación de dexametasona, etopósido y metotrexato intratecal durante 8 semanas. Solo cuando se añadió etopósido, un fármaco de quimioterapia proapoptótico, se describieron remisiones sostenidas. Atendiendo a la respuesta obtenida, los pacientes pueden continuar con el mismo tratamiento o pueden ser sometidos a un alotrasplante de células madre (TACM). Generalmente, el ASCT se recomienda en casos de FHL documentada, enfermedad recurrente o progresiva a pesar de la terapia intensiva y compromiso del SNC. Es importante señalar que, en casos de SPH secundario, el tratamiento de la causa subyacente es fundamental para controlar la progresión de la enfermedad. Sin embargo, con la excepción de la enfermedad autoinmune y la malignidad, la terapia inicial para pacientes con sospecha de SPH familiar o reactivo debe ser la misma.
En conclusión, los autores destacan la importancia de una alta sospecha clínica de este síndrome, a pesar de su rareza y complejidad. Los niveles de ferritina son simples y económicos de medir y pueden aumentar en gran medida la sospecha de SPH, con valores altos inusuales.
Un alto índice de sospecha en pacientes seleccionados sigue siendo la herramienta más poderosa para el diagnóstico y el tratamiento oportuno de la enfermedad. Se necesita más investigación sobre la fisiopatología del SPH para respaldar el desarrollo de mejores tratamientos que puedan mejorar el resultado del paciente.
Conflicto de intereses
Los autores declaran que no existe ningún conflicto de intereses con respecto a la publicación de este documento.