Después de retirarse de la NFL en 1997, Crews se mudó a Los Ángeles para seguir una carrera como actor. Desde hace mucho tiempo tenía la ambición de trabajar en la industria cinematográfica, pero hasta entonces no tenía planes de dedicarse a la actuación y simplemente quería participar de alguna manera. Un año antes, había coescrito y coproducido el largometraje independiente Young Boys Incorporated. Una producción autofinanciada filmada en Detroit con un mensaje antidrogas, la película se basó en sus propias observaciones, así como en las de sus amigos y familiares. A pesar de describirla como una película «horrible», atribuye la experiencia a que se interesó en la industria cinematográfica.
En 1999, Crews hizo una audición para un papel de atleta de carácter (conocido como Warriors) en el sindicato programa de juegos Battle Dome, que se convirtió en su primera parte actoral. Jugó T-Money durante dos temporadas hasta su cancelación en 2001. El proceso de audición y la oportunidad de actuar frente a una audiencia le hicieron darse cuenta de que quería seguir la actuación como carrera. Sin embargo, no consiguió otro trabajo como actor durante los siguientes dos años.
Pronto siguieron apariciones en comerciales, como Old Spice, películas y videos musicales. Su papel destacado llegó en Friday After Next, protagonizada por el rapero convertido en actor Ice Cube, para quien Crews había trabajado anteriormente como seguridad en el set. Como nunca había tomado clases de actuación, se preguntó qué quería la audiencia y cree que esto finalmente le trajo el éxito. Ahora cree que actuar es para lo que nació y no le gustaría tener ninguna otra carrera, a pesar de la naturaleza físicamente exigente del trabajo.
Basado en su interpretación en White Chicks (2004), Adam Sandler cambió un papel en The Longest Yard (2005) para dárselo a Crews, que había hecho una audición para otro papel en la película. Su papel de Julius Rock, el padre en la comedia de situación de UPN / CW en Everybody Hates Chris, le dio a Crews un reconocimiento público más amplio, y la serie se emitió durante cuatro temporadas de 2005 a 2009. Desde entonces, Crews ha tenido papeles principales como esposo y padre Nick. Kingston-Persons en la comedia de situación de TBS Are We There Yet ?, que se emitió durante tres temporadas desde 2010, y como el sargento de NYPD (y comenzando en la temporada 7, teniente) Terry Jeffords en la comedia de situación de Fox / NBC Brooklyn Nine-Nine, que se estrenó en 2013.
Crews ha retratado predominantemente personajes cómicos, a veces jugando con su físico atlético.
Crews ha aparecido principalmente en papeles de comedia, como el presidente Camacho en Idiocracy, pero luego encontró el éxito en papeles de acción comenzando con su papel como Hale Caesar en la serie The Expendables, que lo vio hace su primera aparición en una secuela de una película. Aunque ha logrado mantener un físico atlético en su carrera como actor, Crews ha evitado ser encasillado como un héroe de acción musculoso y ha alcanzado el éxito de la crítica al explotar el contraste de su elaborada comedia de personajes con su físico, que se extiende hasta el punto de incluso burlarse del estereotipo del culturista obsesionado con el gimnasio. Este contraste también ha llevado a un trabajo sostenido como parte de varios comerciales de televisión humorísticos de Old Spice.
¡Ha prestado su voz a animaciones como American Dad! y Nublado con posibilidad de albóndigas 2. Descubrió que disfrutaba el trabajo y buscó más, encontrando satisfacción en cómo lleva su espíritu a la animación. De 2010 a 2011, Crews protagonizó su propia serie de telerrealidad en BET, The Family Crews. Funcionó durante dos temporadas. De 2014 a 2015, fue anfitrión del programa de juegos sindicado Who Wants to Be a Millionaire. También ha sido el presentador estadounidense de Ultimate Beastmaster de Netflix.
Crews cita las muchas similitudes entre la actuación y el fútbol profesional, incluida la estructura y las expectativas, como ayuda para su transición entre las dos carreras. Él le da crédito a Reginald Hubbard con su mentor en los inicios de su carrera en el negocio del cine.
En junio de 2017, fue elegido para la película de comedia de ciencia ficción Sorry to Bother You. La película se estrenó en cines el 6 de julio de 2018. También en 2018, apareció como Bedlam en la película de superhéroes Deadpool 2. Crews hizo apariciones en los videos musicales de «Pressure» y «Algorithm» de la banda de rock británica Muse.
Crews también protagonizó el video de La canción de Brittany Howard de 2019, «Stay High», en la que sincroniza los labios con las voces.