Agentes benzodiazepínicos
TRATAMIENTO PREHOSPITALARIO
La eficacia del diazepam intravenoso para el tratamiento del estado epilepticus es bien conocido con la terminación de los episodios en alrededor del 80% de los casos.17 Sin embargo, la seguridad es una preocupación importante ya que la apnea y la depresión respiratoria son complicaciones comunes.18 Por lo tanto, excepto en casos conocidos de convulsiones prolongadas recurrentes, el tratamiento farmacológico en el Reino Unido tradicionalmente se ha reservado para la administración después de llegar al hospital. Si, como ya se mencionó, el diazepam no solo es un tratamiento eficaz, sino que también es mejor cuando se administra antes, ¿por qué no administrarlo antes de llegar al hospital, siempre que se pueda realizar de manera segura? En apoyo de este argumento se encuentra un estudio estadounidense retrospectivo reciente de casos y controles de Alldredge et al.7 Utilizando una definición de estado epiléptico como convulsiones que duran más de 15 minutos, estos autores encontraron (en 45 episodios convulsivos) que el tratamiento prehospitalario con diazepam (0,2 mg / kg) o diazepam rectal (0,6 mg / kg) por parte del personal paramédico acortó significativamente la duración del estado epiléptico (media de 32 minutos prehospitalarios versus media de 60 minutos en el servicio de urgencias; p = 0,007) y redujo la probabilidad de recurrencia convulsiones en el servicio de urgencias (58% vs 85%; p = 0,045). Este estudio no encontró diferencias entre la efectividad del diazepam intravenoso y rectal. Esta experiencia parece confirmar los datos experimentales ya descritos, 13 pero ¿es seguro este enfoque?
La posible complicación de la depresión respiratoria por diazepam rectal se ha considerado con cierta profundidad en el tratamiento de las convulsiones febriles repetidas19. La depresión respiratoria por diazepam rectal (0,2 a 0,5 mg / kg) es rara entre los niños estudiados hasta la fecha, probablemente debido al aumento más lento de las concentraciones séricas de diazepam en comparación con el que se logra después de la administración intravenosa. El efecto clínico del diazepam rectal ocurre en aproximadamente cinco minutos y las concentraciones séricas máximas se alcanzan de 6 a 10 minutos después de la administración.2021 Knudsen22 no informó complicaciones respiratorias en 376 niños tratados con diazepam rectal. (El límite superior del intervalo de confianza del 95% para 0/376 es 8 por 1000 casos). Una revisión de la literatura de 13 artículos sobre diazepam rectal por Siegler en 199023 identificó sólo tres casos de depresión respiratoria reversible en 843 casos. Algunos pacientes, sin embargo, pueden tener más riesgo de depresión respiratoria, por ejemplo, aquellos con comorbilidad grave y aquellos que toman anticonvulsivos habituales o con anomalías crónicas del sistema nervioso central.23 En estos pacientes se recomienda una dosis rectal más baja de 0,25 mg / kg.
Por lo tanto, la literatura respalda el uso de una sola dosis prehospitalaria de diazepam rectal, aunque los asistentes deben ser conscientes de la posibilidad de depresión respiratoria y poder soportar la respiración si es necesario.
TRATAMIENTO HOSPITALARIO DE PRIMERA LÍNEA
Se puede suponer que un niño que todavía tiene convulsiones al llegar al hospital ha tenido una convulsión que duró al menos 10 minutos y, por lo tanto, necesitará tratamiento de emergencia. Es posible que algunos niños ya hayan recibido diazepam rectal. En esta fase del tratamiento, los problemas son si el diazepam es el tratamiento de elección y, si lo es, si debe usarse más de una vez. Aunque se desconoce la concentración sérica precisa de diazepam necesaria para un efecto terapéutico, las concentraciones de 150-336 ng / ml se asocian con la detención de la actividad convulsiva24.Estas se logran con una sola dosis de diazepam rectal, 2022, lo que cuestiona la noción de que más las dosis serían beneficiosas en aquellos cuyas convulsiones no se han controlado, a menos que, por supuesto, la administración de la primera dosis no haya sido confiable o si se ha producido un segundo episodio. Pocos estudios en niños han analizado específicamente la efectividad de dosis seriadas de diazepam cuando la primera dosis no ha logrado controlar la convulsión. Sin embargo, algo de información sobre esta cuestión puede obtenerse indirectamente de un estudio prospectivo reciente publicado por Appletonet al.25 De 53 pacientes que acudieron con convulsiones agudas a un servicio de urgencias, 28 respondieron a una dosis única de diazepam rectal o intravenoso (0,3-0,4 mg /kg). De los 25 que requirieron una segunda dosis, 17 también necesitaron medicamentos anticonvulsivos adicionales. Esto puede deberse al protocolo local, pero sugiere que en aquellos que no responden a una dosis inicial de diazepam, es probable que la segunda dosis también sea ineficaz. Por lo tanto, si es cuestionable administrar diazepam dos veces, ¿existe una alternativa mejor?
En la literatura se han debatido las opciones de fenobarbitona, fenitoína y lorazepam como fármacos alternativos candidatos para el estado epiléptico.162627 El lorazepam, una benzodiazepina hidroxilada (figura 2), es un anticonvulsivo eficaz con una latencia de respuesta comparable a la del diazepam, y tiene la ventaja de una mayor duración del efecto anticonvulsivo que el diazepam.27 Aunque hay pocos estudios que comparen el lorazepam con los estándares establecidos , se ha recomendado como uno de los agentes de primera línea para el estado epiléptico por las razones anteriores27. Un estudio preliminar25 comparó el lorazepam con el diazepam para el tratamiento de las convulsiones agudas y el estado epiléptico en 102 niños de forma prospectiva, abierta (fechas pares e impares). ) juicio. Hubo que excluir a 16 niños y de los 86 restantes, las convulsiones se controlaron en el 76% de los pacientes tratados con una dosis única de lorazepam (0,05-0,1 mg / kg) y en el 51% de los pacientes tratados con una dosis única de diazepam. Un número significativamente menor de pacientes tratados con lorazepam necesitaron anticonvulsivos adicionales para terminar la convulsión. La depresión respiratoria ocurrió en el 3% de los pacientes tratados con lorazepam y en el 15% de los pacientes tratados con diazepam. Ningún paciente que recibió lorazepam requirió ingreso en la unidad de cuidados intensivos por depresión respiratoria o estado epiléptico refractario, mientras que los ocho pacientes con depresión respiratoria relacionada con diazepam fueron ingresados para cuidados intensivos. Es importante destacar que el lorazepam rectal y parenteral fueron igualmente eficaces.
A pesar de estos aspectos favorables del lorazepam, todavía existen indicaciones para los otros agentes. El lorazepam parece ser menos eficaz en pacientes tratados crónicamente con otros anticonvulsivos benzodiazepínicos y en aquellos que necesitarán el fármaco más de una vez.27 En ambos casos, el fenobarbitona parece ser superior, 2628 aunque hay pocos datos clínicos comparativos para estos agentes y fenitoína. En la práctica, la elección entre anticonvulsivos parece estar relacionada con la edad y la etiología. En los bebés, el metabolismo de la fenobarbitona es más predecible que el metabolismo de la fenitoína. La fenitoína tiene un papel cuando existe preocupación por el deterioro de la función cerebral y la necesidad de una evaluación clínica de la neurología.
CONVULSIONES REFRACTARIAS
El estado epiléptico refractario se ha definido como una convulsión que no responde a una dosis adecuada de un anticonvulsivo parenteral de primera línea28; o una convulsión que no responde a al menos dos dosis de diazepam por vía intravenosa o rectal seguidas seguidas de fenitoína / fenobarbitona o ambos (20 mg / kg) administrados durante 30 minutos como infusión, o falta de respuesta a este último solo o en combinación1528 -30; o una convulsión que continúa durante 60 a 90 minutos después del inicio del tratamiento.1 Esta falta de coherencia en la definición es importante cuando se considera el tratamiento y sus consecuencias. Tradicionalmente, para los casos más graves de estado epiléptico, se ha recomendado la inducción de anestesia general utilizando un barbitúrico de acción corta como la tiopentona (4 a 8 mg / kg en bolo seguido de infusión de hasta 10 mg / kg / h) junto con endotraqueal de apoyo. intubación y ventilación mecánica.1529 Un enfoque alternativo y eficaz ha sido utilizar, si es necesario, dosis repetidas en bolo de fenobarbitona intravenosa (10 mg / kg) cada 30 minutos, sin referencia a un nivel o dosis máxima predeterminada, después de una dosis de el diazepam no ha logrado controlar una convulsión.28 Surgen varias preguntas, por ejemplo, ¿en qué punto es sobreexuberante la inducción de la anestesia? ¿Es realmente necesario esperar de 60 a 90 minutos antes de decidir que los anticonvulsivos estándar son ineficaces? ¿Cuándo es inevitable que los anticonvulsivos estándar no funcionen, después de la segunda dosis de diazepam, después del segundo fármaco o después del tercer fármaco? Algunas de estas cuestiones ya se han abordado. La principal desventaja de la tiopentona se relaciona con su alta solubilidad en lípidos y su metabolismo lento, lo que da como resultado un período prolongado de apoyo en cuidados intensivos antes de que el niño esté completamente despierto y coopere una vez que se haya detenido el tratamiento.29 De manera similar, será necesario un cuidado intensivo prolongado cuando se use la estrategia de dosis muy altas de fenobarbitona.28
Un enfoque más nuevo, recientemente delineado en niños, ha sido el uso de midazolam, 3031 una imidazobenzodiazepina (figura 2). Este fármaco tiene una semivida de eliminación relativamente corta de 1,5 a 3,5 horas, y los análisis preclínicos y clínicos indican que comparte acciones ansiolíticas, relajantes musculares, hipnóticas y anticonvulsivas con otras benzodiazepinas. Rivera et al informaron el uso de midazolam en 24 niños (de 2 meses a 2 años) con estado epiléptico que no respondieron a tres dosis repetidas de 0,3 mg / kg de diazepam, 20 mg / kg de fenobarbitona y 20 mg / kg de fenitoína. El midazolam intravenoso administrado en un bolo de 0,15 mg / kg seguido de una infusión continua de 1 μg / kg / min (con incrementos crecientes de 1 μg / kg / min cada 15 minutos hasta el control de las convulsiones) tuvo éxito en todos los casos. El tiempo promedio para lograr el control de las convulsiones fue de 47 minutos (rango de 15 minutos a 4.5 horas) con una dosis de perfusión media de 2,3 μg / kg / min (rango de 1 a 18). Después de detener la infusión, el tiempo medio hasta la plena conciencia fue de poco más de cuatro horas (rango de 2 a 8,5). Lal Koul et al informaron recientemente hallazgos similares en otros 20 niños31.
Dadas las similitudes estructurales y farmacocinéticas entre diazepam y midazolam (fig 2) y su mecanismo de acción similar mediante la unión al ácido γ-aminobutírico A (GABAA), es pertinente preguntarse «¿Por qué debería ser eficaz el midazolam cuando otros agonistas de GABAA, como la fenobarbitona y las benzodiazepinas, han fallado?» Hasta ahora, esto no puede responderse a partir de los datos disponibles, pero puede estar relacionado con acciones e interacciones distantes al sitio de unión de las benzodiazepinas en el receptor GABAA.32 Sin embargo, este enigma terapéutico plantea otra consideración importante: si el midazolam es eficaz cuando todos los fármacos han fallado, ¿Sería una mejor opción antes en la atención de las convulsiones agudas? Lal Koul et al abordaron esta pregunta en su informe31 utilizando una infusión de midazolam como su único tratamiento en ocho pacientes que tuvieron actividad convulsiva durante al menos 30 minutos. Una vez que se inició este tratamiento, el control de la convulsión se logró en 10 a 60 minutos (media 34). Ninguno de sus pacientes requirió ventilación mecánica o intubación endotraqueal.
¿Qué pasa con el uso potencial de midazolam como anticonvulsivo de primera línea para todas las convulsiones agudas? ? En el servicio de urgencias y urgencias, en series predominantemente de adultos, se ha utilizado ef de forma eficaz y segura. Galvin y Jelinek33 informaron que el midazolam intravenoso solo logró detener las convulsiones en los 75 pacientes que trataron. El midazolam intramuscular también es rápidamente eficaz: en 36 de 38 pacientes que sufrían convulsiones, siete de los cuales eran niños, las convulsiones se controlaron con una media de 1 minuto y 53 segundos.34 Los dos pacientes cuyas convulsiones continuaron a pesar del midazolam intramuscular respondieron a otra benzodiazepina administrada por vía intravenosa. .