FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Mecanismo de acción
Ondansetrón es un antagonista selectivo del receptor 5-HT3. Si bien su mecanismo de acción no se ha caracterizado completamente, el ondansetrón no es un antagonista del receptor de dopamina. Los receptores de serotonina del tipo 5-HT3 están presentes tanto periféricamente en las terminales del nervio vago como centralmente en la zona de activación de los quimiorreceptores del área postrema. No hay certeza de si la acción antiemética del ondansetrón está mediada de forma central, periférica o en ambos sitios. Sin embargo, la quimioterapia citotóxica parece estar asociada con la liberación de serotonina de las células enterocromafines del intestino delgado. En humanos, la excreción urinaria de ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) aumenta después de la administración de cisplatino en paralelo con el inicio de la emesis. La serotonina liberada puede estimular las aferencias vagales a través de los receptores 5-HT3 e iniciar el reflejo del vómito.
Farmacodinamia
En sujetos sanos, se administraron dosis intravenosas únicas de 0,15 mg / kg de ondansetrón. ningún efecto sobre la motilidad esofágica, la motilidad gástrica, la presión del esfínter esofágico inferior o el tiempo de tránsito del intestino delgado. Se ha demostrado que la administración de ondansetrón durante varios días ralentiza el tránsito colónico en sujetos sanos. El ondansetrón no tiene ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas de prolactina.
Electrofisiología cardíaca
La prolongación del intervalo QTc se estudió en un ensayo cruzado, doble ciego, de dosis única intravenosa, controlado con placebo y con control positivo en 58 sujetos sanos. La diferencia media máxima (límite de confianza superior del 95%) en QTcF con respecto al placebo después de la corrección inicial fue de 19,5 (21,8) milisegundos y 5,6 (7,4) milisegundos después de perfusiones intravenosas de 15 minutos de 32 mg y 8 mg de ondansetrón inyectable, respectivamente. Se identificó una relación exposición-respuesta significativa entre la concentración de ondansetrón y ΔΔQTcF. Utilizando la relación exposición-respuesta establecida, 24 mg infundidos por vía intravenosa durante 15 minutos tenían una media predicha (intervalo de predicción superior del 95%) ΔΔQTcF de 14,0 (16,3) milisegundos. Por el contrario, 16 mg infundidos por vía intravenosa durante 15 minutos utilizando el mismo modelo tenían una media predicha (intervalo de predicción superior del 95%) ΔΔQTcF de 9,1 (11,2) milisegundos. En este estudio, la dosis de 8 mg infundida durante 15 minutos no prolongó el intervalo QT en ningún grado clínicamente relevante.
Farmacocinética
Absorción
Ondansetrón es se absorbe en el tracto gastrointestinal y sufre un metabolismo de primer paso. La biodisponibilidad media en sujetos sanos, tras la administración de un solo comprimido de 8 mg, es aproximadamente del 56%.
La exposición sistémica de ondansetrón no aumenta proporcionalmente a la dosis. El área bajo la curva (AUC) de un comprimido de 16 mg fue un 24% mayor que lo previsto con una dosis de comprimido de 8 mg. Esto puede reflejar cierta reducción del metabolismo de primer paso a dosis orales más altas.
Efectos de los alimentos
La biodisponibilidad también mejora ligeramente por la presencia de alimentos.
Distribución
La unión de ondansetrón a proteínas plasmáticas medida in vitro fue del 70% al 76% en el rango de concentración de 10 a 500 ng / ml. El fármaco circulante también se distribuye en los eritrocitos.
Eliminación
Metabolismo y excreción
El ondansetrón se metaboliza ampliamente en los seres humanos, y aproximadamente el 5% de una dosis radiomarcada se recupera como compuesto original de la orina. Los metabolitos se observan en la orina. La vía metabólica principal es la hidroxilación en el anillo de indol seguida de la posterior conjugación de glucurónido o sulfato.
Los estudios de metabolismo in vitro han demostrado que el ondansetrón es un sustrato de las enzimas del citocromo P-450 hepático humano, incluidas CYP1A2, CYP2D6, y CYP3A4. En términos de recambio general de ondansetrón, CYP3A4 jugó el papel predominante. Debido a la multiplicidad de enzimas metabólicas capaces de metabolizar ondansetrón, es probable que la inhibición o pérdida de una enzima (p. Ej., Deficiencia genética de CYP2D6) sea compensada por otras y puede resultar en un pequeño cambio en las tasas generales de eliminación de ondansetrón.
Aunque algunos metabolitos no conjugados tienen actividad farmacológica, estos no se encuentran en el plasma en concentraciones que probablemente contribuyan significativamente a la actividad biológica del ondansetrón.
Poblaciones específicas
Edad
Población geriátrica
Se observa una reducción en el aclaramiento y un aumento en la vida media de eliminación en pacientes mayores de 75 años en comparación con sujetos más jóvenes.
Sexo
Se mostraron diferencias de género en la disposición del ondansetrón administrado como dosis única. El grado y la tasa de absorción son mayores en mujeres que en hombres. Un aclaramiento más lento en las mujeres, un volumen de distribución aparente menor (ajustado por peso) y una mayor biodisponibilidad absoluta dieron como resultado concentraciones plasmáticas más altas de ondansetrón.Estas concentraciones plasmáticas más elevadas pueden explicarse en parte por las diferencias de peso corporal entre hombres y mujeres. No se sabe si estas diferencias relacionadas con el sexo fueron clínicamente importantes. En las Tablas 5 y 6 se incluye información farmacocinética más detallada.
Tabla 5: Farmacocinética en sujetos sanos masculinos y femeninos después de una dosis única de un comprimido de ZOFRAN 8 mg
Tabla 6: Farmacocinética en sujetos sanos masculinos y femeninos después de una dosis única de un comprimido de ZOFRAN 24 mg
Insuficiencia renal
No se espera que la insuficiencia renal influya significativamente en el aclaramiento total de ondansetrón, ya que el aclaramiento renal representa solo 5% del aclaramiento total. Sin embargo, el aclaramiento plasmático medio de ondansetrón se redujo en aproximadamente un 50% en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml / min). La reducción del aclaramiento fue variable y no coincidió con un aumento de la vida media.
Insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, el aclaramiento se reduce al doble. y la vida media media aumenta a 11,6 horas en comparación con 5,7 horas en sujetos sanos. En pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de Child-Pugh de 10 o más), el aclaramiento se reduce de 2 a 3 veces y el volumen de distribución aparente aumenta con un aumento resultante de la vida media a 20 horas.
Estudios de interacción farmacológica
Inductores del CYP 3A4
La eliminación del ondansetrón puede verse afectada por los inductores del citocromo P-450. En un ensayo farmacocinético de 16 pacientes epilépticos mantenidos crónicamente con inductores de CYP3A4, carbamazepina o fenitoína, se observó una reducción en el AUC, Cmax y t½ de ondansetrón. Esto resultó en un aumento significativo en el aclaramiento de ondansetrón. Sin embargo, no se cree que este aumento sea clínicamente relevante.
Agentes quimioterapéuticos
La carmustina, el etopósido y el cisplatino no afectan la farmacocinética del ondansetrón.
Antiácidos
La administración concomitante de antiácidos no altera la absorción de ondansetrón.
Estudios clínicos
Prevención de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia
Quimioterapia altamente emetógena
En 2 ensayos aleatorizados, doble ciego, en monoterapia, una sola dosis oral de 24 mg de ZOFRAN fue superior a un control de placebo histórico relevante en la prevención de náuseas y vómitos asociados con cáncer altamente emetógeno quimioterapia, incluido cisplatino mayor o igual a 50 mg / m2. La administración de esteroides se excluyó de estos ensayos clínicos. Más del 90% de los pacientes que recibieron una dosis de cisplatino mayor o igual a 50 mg / m2 en el comparador histórico-placebo, experimentaron vómitos en ausencia de tratamiento antiemético.
El primer ensayo comparó dosis orales de ondansetrón. 24 mg como dosis única, 8 mg cada 8 horas para 2 dosis y 32 mg como dosis única en 357 pacientes adultos con cáncer que reciben regímenes de quimioterapia que contienen cisplatino mayor o igual a 50 mg / m2. La primera o única dosis se administró 30 minutos antes de la quimioterapia. Un total de 66% de los pacientes en el grupo de ondansetrón 24 mg una vez al día, 55% en el grupo de ondansetrón 8 mg dos veces al día y 55% en el grupo de ondansetrón 32 mg una vez al día, completaron el período de prueba de 24 horas con 0 episodios eméticos y sin medicamentos antieméticos de rescate, el criterio principal de valoración de la eficacia. Cada uno de los 3 grupos de tratamiento demostró ser estadísticamente significativamente superior a un control de placebo histórico.
En el mismo ensayo, el 56% de los pacientes que recibieron una dosis oral única de 24 mg de ondansetrón no experimentaron náuseas durante el Período de prueba de 24 horas, en comparación con el 36% de los pacientes en el grupo de ondansetrón oral de 8 mg dos veces al día (p = 0,001) y el 50% en el grupo de ondansetrón oral de 32 mg una vez al día. Los regímenes de dosificación de ZOFRAN 8 mg dos veces al día y 32 mg una vez al día no se recomiendan para la prevención de náuseas y vómitos asociados con la quimioterapia altamente emetógena.
En un segundo ensayo, la eficacia de una sola dosis oral de 24 mg de ZOFRAN para la prevención de náuseas y vómitos asociados con la quimioterapia contra el cáncer altamente emetógena, incluido cisplatino mayor o igual a 50 mg / m2.
Quimioterapia moderadamente emetógena
Un grupo aleatorizado , se realizó un ensayo doble ciego controlado con placebo en los EE. UU. en 67 pacientes que recibieron un régimen de quimioterapia a base de ciclofosfamida que contenía doxorrubicina. La primera dosis de 8 mg de ZOFRAN se administró 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia, con una dosis posterior 8 horas después de la primera dosis, seguida de 8 mg de ZOFRAN dos veces al día durante 2 días después de completar la quimioterapia.
ZOFRAN fue significativamente más eficaz que el placebo para prevenir los vómitos. La respuesta al tratamiento se basó en el número total de episodios eméticos durante el período de prueba de 3 días. Los resultados de este ensayo se resumen en la Tabla 7.
Tabla 7: Episodios eméticos: respuesta al tratamiento en pacientes que reciben quimioterapia moderadamente emetógena (régimen a base de ciclofosfamida que contiene doxorrubicina)
| ZOFRAN (n = 33) |
Placebo (n = 34) |
Valor P | |
| Respuesta al tratamiento | |||
| 0 Episodios eméticos | 20 (61%) | 2 (6%) | < 0,001 |
| 1 a 2 episodios eméticos | 6 (18%) | 8 (24%) | |
| Más de 2 episodios eméticos / retirados | 7 (21%) | 24 (71%) | < 0.001 |
| Número medio de episodios eméticos | 0.0 | Indefinido | |
| Tiempo medio hasta el primer episodio emético (horas) | Indefinidob | 6.5 | |
| a Mediana indefinida ya que al menos el 50% de los pacientes fueron retirados o tenían más de 2 Episodios eméticos. b Mediana indefinida, ya que al menos el 50% de los pacientes no presentaron episodios eméticos. |
|||
En un ensayo doble ciego en EE. UU. en 336 pacientes que recibieron un régimen de quimioterapia a base de ciclofosfamida que contenía metotrexato o doxorrubicina, ZOFRAN 8 mg administrado dos veces al día día, fue tan eficaz como ZOFRAN 8 mg administrado 3 veces al día para prevenir las náuseas y los vómitos. ZOFRAN 8 mg tres veces al día no es un régimen recomendado para el tratamiento de quimioterapia moderadamente emetógena.
La respuesta al tratamiento se basó en el número total de episodios eméticos durante el período de prueba de 3 días. Consulte la Tabla 8 para conocer los detalles de los regímenes de dosificación estudiados y los resultados de este ensayo.
Tabla 8: Episodios eméticos: respuesta al tratamiento después de la administración de comprimidos de ZOFRAN dos veces al día y tres veces al día
| Tabletas ZOFRAN | ||
| 8 mg dos veces al día (n = 165) |
8 mg tres veces al díab (n = 171) |
|
| Tratamiento respuesta | ||
| 0 episodios eméticos | 101 (61%) | 99 (58%) |
| 1-2 episodios eméticos | 16 (10%) | 17 (10%) |
| Más de 2 episodios eméticos / retirado | 48 (29%) | 55 (32%) |
| Número medio de episodios eméticos | 0.0 | 0.0 |
| Tiempo medio hasta el primer episodio emético (h) | Indefinidoc | Undefinedc |
| Puntajes medios de náuseas (0-100) d | 6 | 6 |
| a Los primeros 8 Se administró una dosis de -mg 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia emetógena, con una dosis posterior de 8 mg 8 horas después de la primera dosis, seguida de 8 mg administrados dos veces al día durante 2 días después de completar la quimioterapia. b El La primera dosis de 8 mg se administró 30 minutos antes del inicio de la quimioterapia emetógena, con dosis posteriores de 8 mg a las 4 horas y 8 horas después de la primera dosis, seguida de 8 mg administrados 3 veces al día durante 2 días después de completar la quimioterapia. . c Mediana indefinida ya que al menos el 50% de los pacientes no presentaron episodios eméticos. d Evaluación de la escala analógica visual: 0 = sin náuseas, 100 = náuseas tan graves como pueden ser. |
||
Retratamiento
En los ensayos de un solo grupo, 148 pacientes que recibieron quimioterapia basada en ciclofosfamida fueron tratados nuevamente con ZOFRAN 8 mg th cinco veces al día durante la quimioterapia posterior para un total de 396 ciclos de retratamiento. No se produjeron episodios eméticos en 314 (79%) de los ciclos de retratamiento, y solo se produjeron de 1 a 2 episodios eméticos en 43 (11%) de los ciclos de retratamiento.
Ensayos pediátricos
Se han realizado tres ensayos de etiqueta abierta, de un solo brazo, fuera de los EE. UU. con 182 pacientes pediátricos de 4 a 18 años con cáncer que recibieron una variedad de regímenes de cisplatino y otros regímenes. La dosis inicial de la inyección de ZOFRAN osciló entre 0,04 y 0,87 mg por kg (dosis total de 2,16 mg a 12 mg) seguida de la administración de dosis orales de ZOFRAN que osciló entre 4 y 24 mg al día durante 3 días. En estos ensayos, el 58% de los 170 pacientes evaluables tuvieron una respuesta completa (sin episodios eméticos) el día 1. En 2 ensayos, las tasas de respuesta a ZOFRAN 4 mg tres veces al día en pacientes menores de 12 años fueron similares a ZOFRAN 8 mg tres veces al día en pacientes de 12 a 18 años. La prevención de la emesis en estos pacientes pediátricos fue esencialmente la misma que en los adultos.
Náuseas y vómitos inducidos por radiación
Irradiación corporal total
En un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo en 20 pacientes, 8 mg de ZOFRAN administrado 1,5 horas antes de cada fracción de radioterapia durante 4 días fue significativamente más eficaz que el placebo para prevenir los vómitos inducidos por la irradiación corporal total. La irradiación corporal total consistió en 11 fracciones (120 cGy por fracción) durante 4 días para un total de 1320 cGy. Los pacientes recibieron 3 fracciones durante 3 días, luego 2 fracciones el día 4.
Radioterapia de fracción de dosis alta única
En un ensayo doble ciego controlado con activos en 105 pacientes que recibieron Radioterapia de dosis alta (800 a 1000 cGy) sobre un tamaño de campo anterior o posterior mayor o igual a 80 cm2 del abdomen, ZOFRAN fue significativamente más eficaz que la metoclopramida con respecto al control completo de la emesis (0 episodios eméticos). Los pacientes recibieron la primera dosis de ZOFRAN (8 mg) o metoclopramida (10 mg) 1 a 2 horas antes de la radioterapia. Si la radioterapia se administró por la mañana, se administraron 8 mg de ZOFRAN o 10 mg de metoclopramida al final de la tarde y se repitió nuevamente antes de acostarse. Si la radioterapia se administró por la tarde, los pacientes tomaron 8 mg de ZOFRAN o 10 mg de metoclopramida solo una vez antes de acostarse. Los pacientes continuaron con las dosis de medicación oral tres veces al día durante 3 días.
Radioterapia fraccionada diaria
En un ensayo doble ciego controlado con activos en 135 pacientes que recibieron una dosis de 1 a 4 En un curso de una semana de radioterapia fraccionada (dosis de 180 cGy) sobre un tamaño de campo mayor o igual a 100 cm2 hasta el abdomen, ZOFRAN fue significativamente más eficaz que la proclorperazina con respecto al control completo de la emesis (0 episodios eméticos). Los pacientes recibieron la primera dosis de ZOFRAN (8 mg) o proclorperazina (10 mg) 1 a 2 horas antes de la primera fracción de radioterapia diaria, con dosis posteriores de 8 mg aproximadamente cada 8 horas en cada día de radioterapia.
Náuseas y vómitos posoperatorios
En 2 ensayos doble ciego controlados con placebo (uno realizado en los EE. UU. Y el otro fuera de los EE. UU.) En 865 mujeres sometidas a procedimientos quirúrgicos para pacientes hospitalizadas, ZOFRAN 16 mg como dosis única o se administró placebo una hora antes de la inducción de la anestesia general equilibrada (barbitúrico, opioide, óxido nitroso, bloqueo neuromuscular e isoflurano o enflurano suplementario), las tabletas de ZOFRAN fueron significativamente más efectivas que el placebo para prevenir las náuseas y los vómitos posoperatorios.
No se han realizado ensayos en hombres.