Benzodiazepin szerek
PREHOSPITÁLIS KEZELÉS
Az intravénás diazepám hatékonysága a státusz kezelésében Az epilepticus az esetek mintegy 80% -ában jól ismert az epizódok megszűnésével.17 A biztonság azonban jelentős aggodalomra ad okot, mivel az apnoe és a légzésdepresszió gyakori szövődmény.18 Ezért az ismétlődő, hosszan tartó rohamok ismert eseteinek kivételével az Egyesült Királyságban a gyógyszeres kezelés kórházba érkezésük után hagyományosan adminisztrációra fenntartották. Ha a diazepám nemcsak hatékony kezelés, hanem korábbi kezeléskor is jobb, miért nem adható be a kórházba érkezés előtt – feltéve, hogy biztonságosan elvégezhető? Ezen érv alátámasztására Alldredge és munkatársai egy nemrégiben végzett amerikai retrospektív, eset-kontroll tanulmánya.7 A status epilepticus definícióját 15 percnél hosszabb rohamként használva ezek a szerzők (45 görcsös epizódban) azt találták, hogy az intravénás kórház előtti kezelés diazepam (0,2 mg / kg) vagy rektális diazepam (0,6 mg / kg) mentőszolgálat részéről jelentősen lerövidült a status epilepticus időtartama (a kórház előtti átlag 32 perc, a sürgősségi osztály átlaga 60 perc; p = 0,007), és csökkent az ismétlődés valószínűsége. rohamok a sürgősségi osztályon (58% v 85%; p = 0,045). Ez a tanulmány nem talált különbséget a rektális és az intravénás diazepám hatékonysága között. Ez a tapasztalat látszólag megerősíti a már leírt kísérleti adatokat, 13 de vajon biztonságos-e egy ilyen megközelítés?
A rektális diazepám légzési depressziójának lehetséges szövődményeit bizonyos mélységekben megfontolták az ismételt lázas görcsök kezelésében.19 A rektális diazepám (0,2–0,5 mg / kg) okozta légzésdepresszió ritkán fordul elő az eddig vizsgált gyermekek körében, valószínűleg a szérum diazepám koncentrációinak lassabb emelkedése miatt, mint az intravénás beadás után. A rektális diazepám klinikai hatása körülbelül öt perc alatt jelentkezik, és a csúcskoncentráció a szérumban 6-10 perccel érhető el a beadás után. 2021 Knudsen22 nem számolt be légzőszervi szövődményekről a rektális diazepámmal kezelt 376 gyermeknél. (A 0/376 esetében a 95% -os konfidencia-intervallum felső határa 8/1000 eset.) A rektális diazepámról szóló Siegler által 1990-ben készített 13 tanulmány szakirodalmi áttekintése23 csak három reverzibilis légzési depressziót azonosított 843 esetben. Néhány betegnél azonban nagyobb a kockázata a légzési depressziónak – például súlyos komorbiditásúak, rendszeresen görcsoldókkal vagy krónikus központi idegrendszeri rendellenességekkel küzdők.23 Ezekben a betegeknél alacsonyabb végbél adag, 0,25 mg / kg javasolt.
Ezért az irodalom támogatja a rektális diazepám egyetlen kórházi adagjának használatát, bár a kísérőknek tisztában kell lenniük a légzési depresszió lehetőségével, és szükség esetén képesnek kell lenniük a légzés támogatására.
ELSŐ VONALI KÓRHÁZKEZELÉS
A kórházba érkezéskor még mindig görcsös gyermekről feltételezhető, hogy legalább 10 percig tartó rohama volt, ezért sürgősségi ellátásra szorul. Néhány gyermek már kaphatott rektális diazepámot. A kezelés ebben a szakaszában az a kérdés, hogy a diazepam a választott kezelés, és ha igen, akkor többször kell-e használni. Bár a terápiás hatáshoz szükséges pontos szérum-diazepám-koncentráció nem ismert, a 150–336 ng / ml koncentrációk a rohamaktivitás leállításával járnak.24 Ezeket a rektális diazepám egyetlen adagjával (2022) érik el, ami megkérdőjelezi azt az elképzelést, hogy további az adagok előnyösek lennének azok számára, akiknek rohama nem került kontroll alá – kivéve, ha az első dózis beadása természetesen nem megbízható, vagy ha második epizód történt. Kevés gyermekvizsgálat vizsgálta kifejezetten a diazepám soros adagjának hatékonyságát, amikor az első adag nem tudta kezelni a rohamot. Azonban néhány információ erről a kérdésről közvetetten megismerhető egy nemrégiben közzétett, az Appletonet al al által közölt prospektív tanulmányból. 25 A sürgősségi osztályra akut rohammal küzdő 53 beteg közül 28-an válaszoltak egyszeri rektális vagy intravénás diazepám adagra (0,3–0,4 mg). / kg). A második adagot igénylő 25-ben 17-nek további görcsoldó gyógyszerekre is szüksége volt. Ennek oka lehet a helyi protokoll, de azt sugallja, hogy azoknál, akik nem reagálnak a diazepám kezdeti adagjára, valószínűleg a második dózis is hatástalan. Ezért, ha megkérdőjelezhető a diazepam kétszeri adása, van-e jobb alternatíva?
A fenobarbiton, a fenitoin és a lorazepam, mint alternatív gyógyszerjelöltek közül az epileptikus állapot megválasztásáról az irodalom vitatott.162627 A lorazepam, egy hidroxilezett benzodiazepin (2. ábra), hatékony görcsoldó, amelynek válaszideje késleltethető a diazepáméval, és annak az előnye, hogy a görcsoldó hatás hosszabb ideig tart, mint a diazepam. , a fenti okok miatt a status epilepticus egyik első vonalbeli szereként ajánlották.27 Egy előzetes tanulmány25 a lorazepamot a diazepammal hasonlította össze akut görcsök és status epilepticus kezelésében 102 gyermekben egy prospektív, nyílt (páratlan és páros dátum) ) próba. Tizenhat gyermeket kellett kizárni, és a fennmaradó 86 közül a görcsöket az egyszeri lorazepámmal (0,05–0,1 mg / kg) kezelt betegek 76% -án, a betegek egyszeri dózisú diazepámmal kezelt betegek 51% -ánál szabályozták. Jelentősen kevesebb lorazepámmal kezelt betegnek volt szüksége további görcsoldóra a roham befejezéséhez. A lorazepámmal kezelt betegek 3% -ánál és a diazepammal kezelt betegek 15% -ánál jelentkezett légzési depresszió. A lorazepam-ot kapó betegek egyike sem igényelte az intenzív osztályon történő felvételt sem légzési depresszió, sem refrakter status epilepticus miatt, míg a diazepam-kezeléssel összefüggő légzési depresszióban szenvedő betegek mind a nyolcát intenzív ellátásra vették fel. Fontos, hogy a rektális és a parenterális lorazepam egyformán hatékony volt.
A lorazepam ezen kedvező szempontjai ellenére még mindig vannak utalások a többi szerre. Úgy tűnik, hogy a lorazepam kevésbé hatékony azoknál a betegeknél, akiket krónikusan kezeltek más benzodiazepin görcsoldókkal, és azokban, akiknek többször lesz szükségük a gyógyszerre.27 Mindkét esetben a fenobarbiton jobbnak tűnik, 2628, bár ezekre a szerekre kevés összehasonlító klinikai adat áll rendelkezésre, és fenitoin. A gyakorlatban úgy tűnik, hogy a görcsoldók közötti választás összefügg az életkorral és az etiológiával. Csecsemőknél a fenobarbiton metabolizmusa kiszámíthatóbb, mint a fenitoin metabolizmusa. A fenitoin szerepet játszik abban az esetben, ha aggodalomra ad okot az agy működésének károsodása és az ideggyógyászat klinikai értékelésének szükségessége.
REFRAKTORÁLIS MÉRETEK
A refrakter epileptikus állapotot olyan rohamként határozták meg, amely nem reagál megfelelő adag dózisú első vonali parenterális görcsoldó szer 28; vagy roham, amely nem reagál legalább két intravénásan vagy rektálisan beadott diazepám adagra, amelyet fenitoin / fenobarbiton vagy mindkettő (20 mg / kg) ad 30 perc alatt infúzióként, vagy az utóbbi önmagában vagy kombinációban nem reagál -30; vagy egy roham, amely a kezelés megkezdése után 60-90 percig tart.1 Ez a következetesség hiánya a definícióban fontos, ha figyelembe vesszük a kezelést és annak következményeit. Hagyományosan a status epilepticus legsúlyosabb eseteiben általános érzéstelenítés kiváltását javasolták rövid hatású barbiturát, például tiopenton (4–8 mg / kg bolus, majd legfeljebb 10 mg / kg / h infúzió) alkalmazásával, szupportív endotracheális kezeléssel intubáció és mechanikus lélegeztetés. 1529 Alternatív, hatékony megközelítés volt, ha szükséges, ismételt bolus dózisú intravénás fenobarbitont (10 mg / kg) 30 percenként, előre meghatározott maximális szintre vagy dózisra való hivatkozás nélkül, egy dózis intravénás beadása után. a diazepám nem tudta kezelni a rohamokat.28 Számos kérdés merül fel – például az anesztézia kiváltása melyik pillanatban van túlzottan felmelegedve? Tényleg 60–90 percet kell várni, mielőtt eldöntenénk, hogy a szokásos görcsoldók hatástalanok? Mikor elkerülhetetlen, hogy a szokásos görcsoldók valószínűleg ne működjenek – a második diazepám adag, a második vagy a harmadik gyógyszer után? Ezen kérdések némelyikével már foglalkoztak. A tiopenton fő hátránya magas lipidoldékonysággal és lassú anyagcserével függ össze, amelynek eredményeként az intenzív terápia tartósan hosszú ideig tart, mielőtt a gyermek teljesen ébren van, és a kezelés leállítása után kooperatív. 29 Hasonlóképpen szükség lesz tartós intenzív ápolásra a kezelés során. a nagyon nagy dózisú fenobarbiton stratégia.28
Újabb megközelítés, amelyet nemrégiben vázoltak fel a gyermekek körében, a midazolam (3031) egy imidazobenzodiazepin (2. ábra) alkalmazása volt. Ennek a gyógyszernek viszonylag rövid eliminációs felezési ideje van, 1,5-3,5 óra, és a preklinikai és klinikai elemzések azt mutatják, hogy szorongásoldó, izomlazító, hipnotikus és görcsoldó hatást mutat más benzodiazepinekkel. Rivera és munkatársai beszámoltak a midazolám alkalmazásáról 24 epilepsziás állapotú gyermeknél (2 hónapos és 2 éves kor között), akik nem reagáltak három ismételt 0,3 mg / kg diazepám, 20 mg / kg fenobarbiton és 20 mg / kg fenitoin dózisra. Az intravénásan adott midazolám 0,15 mg / kg bolusban, majd 1 μg / kg / perc folyamatos infúzióval (15 percenként 1 μg / kg / perc növekményes rohamokkal, a rohamkontrollig) minden esetben sikeres volt. A rohamkontroll elérésének átlagos ideje 47 perc volt (15 perc és 4 közötti tartomány).5 óra), átlagos infúziós dózis 2,3 μg / kg / perc (1-18 tartomány). Az infúzió leállítása után a teljes tudatosságig eltelt idő átlagosan alig több mint négy óra volt (2 és 8,5 között). Lal Koul és munkatársai nemrégiben további 20 gyermeknél jelentettek hasonló eredményeket. 31
Tekintettel a diazepám és a midazolám strukturális és farmakokinetikai hasonlóságára (2. ábra) és hasonló hatásmechanizmusukra a γ-aminovajsavhoz A kötődve (GABAA) receptor, releváns a kérdés: “Miért kell a midazolámnak hatékonynak lennie, ha más GABAA agonisták, köztük a fenobarbiton és a benzodiazepinek, kudarcot vallottak?” A rendelkezésre álló adatok alapján ez még nem válaszolható meg, de kapcsolódhat a GABAAreceptor benzodiazepin-kötőhelyétől távol eső cselekvésekhez és kölcsönhatásokhoz. 32 Ez a terápiás gond azonban felvet egy másik fontos szempontot – ha a midazolám akkor hatékony, ha minden gyógyszer kudarcot vall, jobb megoldás lenne-e korábban az akut rohamkezelésben? Lal Koul és munkatársai ezzel a kérdéssel foglalkoztak jelentésükben31, amikor a midazolám infúziót alkalmazták egyetlen kezelésként nyolc olyan betegnél, akiknek görcsrohamuk volt legalább 30 percig. Miután ezt a kezelést megkezdték, a roham kontrollját 10-60 perc alatt sikerült elérni (átlag 34). Egyikük sem igényelt mechanikus lélegeztetést vagy endotrachealis intubációt.
Mi a helyzet a midazolám első vonalbeli görcsoldóként történő alkalmazásával minden akut roham esetén ? A baleseti és sürgősségi osztályon túlnyomórészt felnőttek sorozatában intravénás33 és intramuszkuláris34 midazolámot használtak rohamok első vonalbeli kezeléseként. hatékonyan és biztonságosan. Galvin és Jelinek33 beszámolt arról, hogy az intravénás midazolám önmagában sikeresen megállította a görcsrohamokat mind a 75 betegben, akit kezeltek. Az intramuszkuláris midazolám szintén gyorsan hatékony: 38 rohamon átesett beteg közül 36-ban, akik közül hét gyermek volt, a rohamokat átlagosan 1 perc és 53 másodperc alatt kezelték. .