AZ ALKOHOL-MELLÉKLET MEGHATÁROZÁSA AZ EMBERI ÁLLAPOTBAN RÖGZÍTŐKBEN
Bár a rágcsálók alkoholelvonási rohamai nem képviselik az emberi alkoholelvonási rohamok tökéletes modelljét , a rendelkezésre álló bizonyítékok azt mutatják, hogy az állatmodellek sok szempontból érvényesek. Amint megjegyeztük, az embereknél az alkoholelvonási rohamok többsége generalizált tonikus-klónikus roham. Hasonlóképpen, a rágcsálók alkoholelvonási rohamainak különféle formái általános görcsöket jelentenek. Mind az embereknél, mind a rágcsálóknál az alkoholelvonással összefüggő generalizált rohamok maximális előfordulási gyakorisága az alkoholfogyasztás megszüntetését követő 20–24 óra között fordul elő. Amellett, hogy megosztott viselkedési jellemzőkkel bír, az emberek és rágcsálók alkoholelvonási rohamai mögött álló agyi rendszerek valószínűleg fajonként hasonlóak. A rágcsálók hallás által kiváltott tonikus-klónikus alkoholelvonási rohama alatt nincs kéreg paroxizmális aktivitás az elektroencefalogramban (Hunter és mtsai., 1973; Maxson és Sze, 1976). Az epileptiform aktivitás ritka az emberekben az alkoholelvonási tónusos-klónikus rohamok epizódjai között rögzített elektroencefalogramban is (Sand és mtsai., 2002; Touchon és mtsai., 1981). A kortikális epilepsziás aktivitás hiánya interiktálisan az alkoholelvonás során arra utal, hogy a megvonási rohamokat nem a kortikális hiper-ingerlés indíthatja el, hanem a kéreg alatti szubkortikális neuronális hálózatok rendellenes működéséből erednek, amelyek végül rohamkibocsátásokat váltanak ki a kéregben. Az egyik érdekes neuronhálózat az agytörzs hallási útja, amely szerepet játszik a rágcsálók AGS-ben (lásd az előző vitát). Valójában jelentős eltérésekről számoltak be a hallás által kiváltott potenciálban azoknál az embereknél, akik alkoholelvonási rohamokban szenvedtek, ideértve az V. hullám megnövekedett késleltetését, amely egyedülálló az alkoholelvonási rohamokban szenvedő egyének számára (Neiman és mtsai., 1991; Touchon és mtsai, 1984. ). Az IC idegsejtek jelentik az V. hullám legfőbb forrását az agytörzs hallási kiváltotta potenciáljában (Hughes és Fino, 1985), ami arra utal, hogy az IC idegsejtek működésében fellépő rendellenességek hozzájárulhatnak az alkoholelvonási rohamok kialakulásához az emberekben, amiről azt gondolják, hogy eset rágcsálóknál. Az IC idegsejtek nemcsak az alkoholelvonási rohamok idegsejt-hálózatának alkotóelemei, de vélhetően fontos szerepet játszanak az epilepszia más modelljeiben is, és a tonikus-klónikus rohamok keletkezésének kritikus helyének tekintik őket, függetlenül a mögöttes etiológiától. (Faingold, 1999).
A neuronikus plaszticitási mechanizmusok szerepet játszhatnak az emberek és rágcsálók alkoholelvonási rohamaira való hajlamban. Emberben a méregtelenítések száma, nem az alkoholfogyasztás abszolút mennyisége jósolja meg a későbbi alkoholelvonási rohamok valószínűségét (Ballenger és Post, 1978). Hasonlóan rágcsálókon végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az ismételt alkoholelvonási tapasztalatok növelik a későbbi megvonási rohamok súlyosságát és időtartamát. Például ez történt Becker és Hale (1993) tanulmányában, amelyben a felnőtt hím egereket krónikusan inhalálással etanolgőznek tették ki. A többszörös megvonási csoportba tartozó állatok három 16 órás expozíciós időszakot éltek át 8 órás absztinenciával elválasztva; egyetlen kivonási csoport kapott egyetlen 16 órás etanol-expozíciót. A HIC súlyossága szignifikánsan nagyobb volt a többszörös megvonási csoportban, mint az egyetlen megvonási csoportban. További vizsgálatokban azt találták, hogy a többszörös megvonási epizódokat átélt egerek nagyobb érzékenységet mutatnak a kemokonvulzánsok által kiváltott rohamokra (Becker et al., 1998). Ezenkívül patkányokban a krónikus alkoholkezelésből származó többszörös megvonási epizódok megkönnyítik az IC-gyulladás kialakulásának ütemét, ugyanakkor gátolják az amygdala és a hippocampalis gyulladás evolúcióját (Gonzalez et al., 2001; McCown és Breese, 1990). Ez a megfigyelés tovább támasztja azt az elgondolást, miszerint az IC-t átfogó agytörzsi rendszerek kritikus fontosságúak az alkoholelvonási rohamok megindítása szempontjából, míg a “limbikus” rohamokat közvetítő előagyi mechanizmusok (az emberi komplex parciális rohamokkal egyenértékűek) nem játszanak nagy szerepet, legalábbis ezeknek a rohamoknak a kiváltásában. Ez a következtetés összhangban áll az agyi glükóz-anyagcsere tanulmányainak megfigyeléseivel (lásd az előző részt Metabolikus változások az alkohol megvonása után). Krónikus alkoholfogyasztók esetén valószínűnek tűnik, hogy a többszörös méregtelenítés gyulladásszerű hatása túlzott izgatottsághoz vezet az IC idegsejtjeiben, ami tovább hajlamosítja a megvonási rohamokat (Duka és mtsai, 2004). az emberek és a rágcsálók rohamai hasonlóak.Az állatmodellek megfelelő vizsgálati rendszereket jelentenek-e az embereknél az alkoholelvonási rohamok kezelésében hasznos szerek értékeléséhez? A rendelkezésre álló adatok azt sugallják, hogy a modellek alkalmazhatók az alkoholelvonási rohamok megelőzésében hasznos szerek azonosítására, de lehetnek korlátozások, amint arra rámutat, hogy a benzodiazepinek modellekben mutatott hatékonysága és a klinikai gyakorlatban való alkalmazásuk rossznak tűnik. . Az Egyesült Államokban a benzodiazepinek az alkohol megvonásának kezelésére és a rohamok megelőzésére választott gyógyszerek (D “Onofrio et al., 1999; Mayo-Smith, 1977). Európában a karbamazepin, a klormetiazol és a valproát gyakran használják. A benzodiazepinek az alkoholelvonási rohamok egyes állatmodelljeiben védő hatásúnak bizonyultak (Becker és Veatch, 2002; Mhatre és mtsai, 2001), bár nem feltétlenül mutatnak magas hatékonyságot (lásd 4. táblázat). Valójában a benzodiazepinek általában alacsony a potenciája a tónusos rohamok modelljeiben, például a maximális elektrosokk-tesztben (lásd a 4. táblázatot). Állatmodellekben a benzodiazepinek mérsékelten hatékonyak az ismételt megvonásokkal járó fokozott megvonási súlyosság megelőzésében (Ulrichsen et al., 1995), bár a gyógyszerek paradox romlást is előidézhetnek (Becker és Veatch, 2002), és nem minden vizsgálat hozott pozitív eredményt (Mhatre és mtsai, 2001), ami azt jelzi, hogy óvatosság szükséges a benzodiazepinek alkoholos kezelésében ohol méregtelenítés. Az alkohol megvonása összefüggésbe hozható a GABAA receptorok alegység-összetételének változásával, ideértve az α4 alegység expressziójának növekedését, amely a benzodiazepin érzéketlenséget okoz (Cagetti et al., 2003; Devaud et al., 1997; Sanna et al., 2003 ). A klinikai tapasztalatok azt mutatják, hogy a benzodiazepinek valóban csökkentik a visszatérő rohamok kockázatát azoknál a betegeknél, akiknél alkoholelvonási roham jelentkezik (D “Onofrio és mtsai., 1999), így a gyakorlatban nincs teljes benzodiazepin-rezisztencia. Azonban a GABAA receptor modulátorok benzodiazepinek, amelyek várhatóan nem veszítenek aktivitásukból, kiváló terápiás szerek lehetnek. Valójában a klormetiazol a GABAA receptorok pozitív modulátora, amely a benzodiazepinekkel ellentétben nagy hatékonysággal bír az α4 alegységeket tartalmazó GABAA receptorok fokozásában (Usala és mtsai., 2003). A klórmetiazol kimutatták, hogy átmenetileg véd az alkoholelvonási rohamoktól az egereknél, akiket kivontak az inhalációs etanolnak való kitettségtől (Green et al., 1990), és Közép-Európában a gyógyszer az alkohol elvonásának akut kezelésének színvonalát képviseli. (Majumdar, 1990; Morgan, 1995). Érdekes feltételezni, hogy a klormetiazol magasabb lehet a benzodiazepineknél A benzodiazepin-érzéketlen GABAA-receptor izoformák modulátoraként végzett tevékenysége következtében az alkohol megvonása következtében
A karbamazepin csökkentheti az alkohol utáni vágyat a megvonás után, de kevés bizonyíték áll rendelkezésre arra, hogy megakadályozza a rohamokat és a delíriumot. Valójában a karbamazepin inaktív volt az alkoholelvonással összefüggő HIC gátlásában egerekben (Grant és mtsai., 1992), és csak nagyon nagy dózisok voltak képesek elnyomni a megvonással kapcsolatos AGS-t patkányokban (Chu, 1979). Érdekes módon az embereknél a fenitoin nem hatékonyan véd az alkoholelvonási rohamok megismétlődése ellen (Rathlev et al., 1994). Az állatmodell tehát jól megfelel a klinikai tapasztalatoknak. A valproátnak van némi védő hatása az egerek alkoholelvonással összefüggő HIC-jével szemben is (Goldstein, 1979), és a topiramát megvédhet az etanolfüggő patkányok fokozott görcsrohamosságától is (Cagetti et al., 2004). Egyre nagyobb az érdeklődés a gabapentin mint alkoholelvonás kezelésének lehetősége iránt, mivel számos kis klinikai vizsgálatban biztató eredmények születtek (Bonnet et al., 1999; Bozikas et al., 2002; Myrick et al., 1998; Rustembegovic etal., 2004; Voris et al., 2003). Állatkísérletek megerősítik, hogy a gabapentin védő hatású az etanol megvonási rohamaival szemben. Például alkoholelvonáson átesett egereknél a gabapentin 50-100 mg / kg dózisban csökkentette az AGS előfordulását (Watson és mtsai., 1997). A vigabatrin az alkohol megvonásában is értékes lehet, de állatkísérletekből származó adatok egyelőre nem állnak rendelkezésre (Stuppaeck és mtsai, 1996).