Az 1. típusú (NF1) és a 2. típusú (NF2) neurofibromatózis örökletes neurokután rendellenességek mint autoszomális domináns genetikai szindrómák. Az autoszomális domináns genetikai átvitel azt jelzi, hogy a megváltozott gén egy példányára van szükség a fenotípusos expresszióhoz. Az autoszomális domináns szindrómákat a mutációs változások magas aránya jellemzi, amelyek először fordulnak elő az egyénnél. Az NF1 és az NF2 különbözik a klinikai kezdet kora, a klinikai megnyilvánulások, a gén lokuszok és a génfehérje termékek tekintetében; mindkét körülmények között azonban a megváltozott géntermékeknek fontos szerepük van a tumor szuppressziójának diszregulációjában. Ez a cikk az NF1 és NF2 genetikájára összpontosít.
1-es típusú neurofibromatosis
Az 1-es típusú neurofibromatosis (NF1), más néven perifériás neurofibromatosis vagy von Recklinghausen-betegség, autoszomális domináns genetikai az NF1 gén mutációja vagy deléciója által okozott állapot. Az egyén befolyásolásához csak egy mutált vagy törölt NF1 gén egyetlen példányára van szükség. Az érintett egyén leszármazottai 50% -ban veszélyeztetik a megváltozott NF1 gént; az NF1-ben szenvedő egyének fenotípusa azonban még a genetikailag rokon családtagok körében is széles körben változó.
Az NF1 géntermék egy neurofibromin 1 nevű citoplazmatikus fehérje, amelynek sokféle szövetben sokféle funkciója van. Bár a neurofibromin 1 nem minden funkcionális aspektusa ismert, aktiválja a ras-GTPáz-t. A Ras -GTPáz a rokon fehérjék családjába tartozik, amelyek univerzálisan expresszálódnak a sejtekben és részt vesznek a sejtek szignáltranszdukciójában. Kaszkádhatás lép fel, ha a bejövő jelek “bekapcsolják” a ras -GTPázt, ami más fehérjék aktivációjához vezet, amelyek viszont aktiválják a sejtek növekedéséért és differenciálódásáért felelős géneket.
A ras gének mutációi a ras fehérjék tartós aktiválódását okozhatják. A sejtek belsejében nem szándékos és túlaktív jelzés jelentkezik a beprogramozott bejövő jelek hiánya ellenére. Következésképpen a túlaktív ras -GTPáz jelzés tumor növekedéshez vezet szerepet játszik a sejtproliferáció szabályozásában és a sejtek túlnövekedésének gátlásában.
Az NF1 fenotípus az NF1 gén funkcióvesztés mutációiból és ezért az 1. neurofibromin hiányából származik. Ez a genetikai mutáció veleszületett, és a klinikai tünetek az élet korai szakaszában jelentkeznek, és sok éven át folytatódnak.
Az NF1 gén citogenetikusan helyezkedik el a 17. kromoszóma hosszú (q) karján, a 11.2 sávban. (17q11.2). Több mint 1000 patogén allélváltozat a th gént azonosítottak. E változatok közül sok egyedülálló egy család számára. Az NF1 génben megfigyelt mutációk magukban foglalják a stop mutációkat, az aminosav szubsztitúciókat, inszerciókat, deléciókat (részleges vagy teljes) és a kromoszóma durva átrendeződését. A legtöbb variáns a neurofibromin 1 jelentős csonkolásával jár, gyakran a messenger ribonukleinsav (mRNS) splicing megváltozása miatt. Úgy tűnik, hogy az NF1-ben szenvedő betegeknél, akiknek teljes NF1 géndeléciója van (az NF1-ben szenvedő betegek körülbelül 4-5% -a), súlyosabb fenotípus alakul ki, mint a részleges géndelécióval rendelkező betegeknél.
A de novo mutációk akár Az új NF1 esetek 50% -a. Az NF1 gén lokuszának magasabb a spontán mutációja, mint a legtöbb gén lokusznak. Általában a génlokuszok több tízezer bázispárt tartalmaznak; az NF1 génnek nagyon nagy lókusza van (kb. 350 000 bázispár vagy 350 kilobázis), ami a megfigyelt de novo esetekből adódhat.
Az NF1 fenotípus erősen behatoló (azaz szinte minden NF1 génmutációval rendelkező egyén rendelkezik a szindróma néhány fenotípusos tulajdonságával). Az NF1-vel diagnosztizált emberek között is sokféle kifejezési forma létezik (azaz a klinikai súlyossága különböző fokú, még ugyanazon családon belül is különbségek figyelhetők meg).
Tekintettel a nagyon erősen az NF1 penetráns jellege miatt azok az egyének, akiknek megváltozott az NF1 génjük, végül ennek a neurokután szindrómának valamilyen klinikai jellegzetességet mutatnak be, és fokozottan veszélyeztetettek jóindulatú és / vagy rosszindulatú daganatok kialakulásában. Az NF1-ben szenvedő betegeknél tapasztalt jóindulatú daganatok közé tartoznak a bőr neurofibromái, a plexiform neurofibromák és a látóideg gliomái. A perifériás ideghüvely tumorok gyakori rosszindulatú daganatok, amelyek NFI-ben szenvedő betegeknél fordulnak elő, és az esetek 10% -ában fordulnak elő.
A génklónozás lehetővé tette az egér és a zebrafish kutatási modellek fejlesztését NF1 csíravonal mutációkkal. Ez a géntechnológiai mutatvány végső soron növelheti az NF1 patogenezisének ismeretét, valamint előállíthatja a betegség kezelését.
“Enyhe neurofibromatosisról”, azaz NF1-szerű szindrómáról, amelyet az SPRED1 gén mutációja okoz, egyének kis csoportjában számoltak be.Az SPRED1 gén citogenetikusan helyezkedik el a 15. kromoszóma hosszú (q) karján (15q13.2). Az ebben a szindrómában szenvedő egyéneknél nincs NF1, hanem genetikailag megkülönböztetett rendellenességük, a Legius-szindróma van. Az azonosított NF1 génmutáció nélküli NF1-szerű fenotípusú betegek körülbelül 5% -ának van Legius-szindróma.
Az SPRED1 gén kódolja a Spred-1 fehérjét. Ez a géntermék segít a ras / MAPK jelátviteli út szabályozásában, amelynek szerepe van a sejtek proliferációjában és differenciálódásában, a sejtek mozgásában és az apoptózisban (programozott sejthalál). Mivel létezik fenotípusos átfedés az NF1-gyel, a betegeknél először a bőr megállapításai alapján diagnosztizálható az NF1, például több café-au-lait folt, valamint hónalj és / vagy inguinalis szeplők alapján. A Legius-szindrómában szenvedő egyéneknél azonban nem alakul ki többféle bőr neurofibroma vagy optikai glioma, mivel az NF1-gyel ellentétben ebben a szindrómában nincsenek tumorigén megnyilvánulások.
Santoro és munkatársai tanulmánya azt mutatta, hogy az MRVI1-ben szereplő rs35857561 polimorfizmus az NF1-ben szenvedő európai betegeket érzékeny lehet a moyamoya-szindróma kialakulására. A vizsgálat során teljes exom-szekvenálást végeztek két, mind európai hátterű (olasz, mind német származású) családon, akiket azért választottak, mert a családtagoknak moyamoya-bonyolult NF1-t diagnosztizáltak. A cél az NF1 lokusztól független lehetséges genetikai módosítók azonosítása volt, amelyek a moyamoya szindróma patogenezisével társulhatnak. A szerzők megállapították, hogy az MRVI1 p.P186S szubsztitúciója (rs35857561) mindkét családban szegregálódott a moyamoya szindrómával, és genetikai érzékenységi tényező lehet a szindrómára.
2-es típusú neurofibromatosis
A 2-es típusú neurofibromatosis (NF2), amelyet bilaterális akusztikus neurofibromatosisnak vagy központi neurofibromatózisnak is neveznek, egy mutáció által okozott autoszomális domináns genetikai szindróma vagy az NF2 gén deléciója. Az NF2 gén a citoszkeletális fehérjét, a neurofibromint 2 kódolja, és citogenetikusan helyezkedik el a 22. kromoszóma hosszú (q) karján, a 12.2 sávban (22q12.2). A mutált NF2 génnek csak egy példányára van szükség az egyén befolyásolásához. Az NF1-hez hasonlóan az NF2-vel rendelkező egyed leszármazottainak is 50% -os kockázata van a megváltozott gén öröklésének. De novo mutáció az NF2-vel rendelkező egyedek körülbelül 50% -ában fordul elő; a szomatikus mozaikosság a de novo esetek 25-30% -ában tapasztalható.
Az NF2-t a vestibularis schwannomák (akusztikus neuromáknak is nevezik) jellemzik, amelyek a nyolcadik koponyaideg jóindulatú, lassan növekvő daganatai. Más agy- és perifériás idegek meningiómái, ependimómái és schwannómái is előfordulnak. A rosszindulatú asztrocitómák nagyon ritkák, de számoltak be róluk. Az NF2 felnőttkori betegségnek számít, mivel a tünetek megjelenésekor az életkor 18 és 24 év között van. Az NF2-ben szenvedő fiataloknál a jelek a hátsó szubkapsuláris lencse homályosságát és / vagy szürkehályogot tartalmazhatnak. 30 éves korára azonban szinte minden NF2-ben szenvedő egyénnél kétoldalú vestibularis schwannomák alakulnak ki.
Teljes penetrancia és változó kifejezés jellemzi az NF2-t. A daganat mérete, helye és száma az érintett egyének között eltér. Bár ezek a daganatok jóindulatúak, anatómiai elhelyezkedésük és multiplicitásuk jelentős morbiditást és korai halálozást okoz; az NF2-ben szenvedők átlagos várható élettartama 36 év.
A neurofibromin 2-t merlinnek (moezin-ezrin-radixin-szerű fehérje) is nevezik, hogy jelezzék a citoszkeletálisan kapcsolódó fehérjékhez való hasonlóságát. A schwannomin elnevezést is javasolták, hogy felismerjék a neurofibromin 2 szerepét a schwannoma kialakulásának megakadályozásában. A merlin elengedhetetlen a sejtproliferáció kontaktfüggő gátlásának szabályozásához. A sejt-sejt adhéziós határfelületen, a transzmembrán jelátvitelben és az aktin citoszkeletonban működik. A Merlin szintén tumorszuppresszor fehérje. Főleg neuronokban, Schwann-sejtekben, oligodendrocitákban és leukocitákban expresszálódik.
Az NF2 génmutációk körülbelül 90% -a kompromittált fehérjeterméket eredményez. Ebben a helyzetben a nem funkcionális merlin nem akadályozhatja meg a tumor növekedését, lehetővé téve a sejtek, különösen a Schwann-sejtek gyors és ellenőrizhetetlen szaporodását. Ennélfogva érthető, hogy a vestibularis schwannomák a leggyakoribb jóindulatú daganatok, amelyeket NF2-ben szenvedőknél diagnosztizálnak.
Pemov és munkatársai tanulmánya azt mutatta, hogy az NF2-ben a gerinc és a koponya meningiómáinak megindulását elsősorban, vagy talán kizárólag az NF2 gén szomatikus inaktivációja hajtja végre, és ez a felhalmozódás a kópiaszám-változatok helyett a pontmutációk helyett valószínűleg ezeknek a daganatoknak a progresszióját eredményezi.
Az NF2 klinikai diagnózis. Az érintett betegeknél, akiknek a családjában anamnézisük pozitív, az NF2 gén mutációja szekvenciaelemzéssel vagy mutációs pásztázással, valamint duplikációs / deléciós teszteléssel megtalálható.Prenatális vizsgálat elvégezhető olyan terhességekben, amelyekben az utódok fokozottan veszélyeztetettek az NF2-re, ha ismert a betegséget okozó családspecifikus mutáció, vagy ha genetikailag rokon családtagoknál végeztek kapcsolódási elemzést.