Bőrkiütés után a lamotrigin újrakezdik. Nyitott esetek és metaanalízis kombinált vizsgálata Revista de Psiquiatría y Salud Mental (angol nyelvű kiadás)

Bevezetés

A lamotrigin érvényes lehetőség a bipoláris rendellenesség kezelésében.1 Bipoláris rendellenességben szenvedő betegek Életük közel 40% -át depressziós szakaszban töltik, és a lamotrigin legfontosabb hatásai a bipoláris depresszió megelőzésében rejlenek. 2 A lamotrigin további előnyei közé tartozik a jó tolerancia, a kedvező kognitív profil és a betegek ragaszkodása.3 Ez a profil különösen hasznos bipoláris betegek, tekintettel a kezelés alacsony betartási arányára.4 Alkalmazása azonban korlátozott a potenciálisan súlyos dermatológiai reakciók, elsősorban a Stevens – Johnson szindróma és a toxikus epidermális nekrolízis kockázata miatt.5 Az ilyen típusú reakciók ismert kockázati tényezői a dózis gyors emelését, a valproinsav egyidejű alkalmazását, a görcsoldó szerekkel összefüggő kiütések korábbi előfordulását, nőstény és 13 évesnél fiatalabb korúakat. 6,7 A szokásos fokozatos emeléssel i n dózis esetén a súlyos bőrreakciók gyakorisága a lamotriginnel 1% -ról 0,1-0,01% -ra csökken. a kiütés problémát jelent a klinikusok számára, akiknek kevés olyan terápiás alternatíva áll a rendelkezésükre, amelyek hatékonyak a bipoláris depresszió esetén. Ennek a mellékhatásnak az elkerülése érdekében számos olyan óvintézkedést azonosítottak azoknál a betegeknél, akik a lamotriginnel kezdenek 10 kezelést anélkül, hogy képesek lettek volna csökkenteni a megjelenési arányt, amint azt egy nemrégiben végzett randomizált tanulmány mutatja.11 A lamotrigin-kezelés visszaállítása lassabb dózistitrálással kiütés megjelenésekor szokásosan alkalmazott stratégia. Ez általában napi 5 mg-mal kezdődik, amennyiben alkalmazása klinikailag indokolt. Nincsenek azonban olyan nagyszabású tanulmányok, amelyek konkrét és megbízható markereket azonosítottak volna, amelyek lehetővé tennék ennek a stratégiának a kudarcát vagy sikerét előre megjósolni. Jelen tanulmányban néhány olyan markert részleteztek, amelyek előrejelzik a nemkívánatos eseményeket, amikor a kiütés megjelenése után a lamotrigin-kezelést visszaállítják. Ezt nyílt esetek tanulmányozásával és a meglévő szakirodalom áttekintésével érték el.

MethodCase sorozat

A felezési idő 5 felezési ideje után a résztvevő bármely korábbi pszichotróp gyógyszerrel elkezdték értékelni. hatékonysága és tolerálhatósága az I. és II. típusú bipoláris rendellenesség kezelésében. A résztvevők 18 és 57 év közöttiek voltak, és megfeleltek az I. és II. Típusú bipoláris rendellenesség DSM-IV kritériumainak. Ezenkívül rendellenességük depressziós vagy vegyes szakaszában voltak. A rendellenességet a DSM-IV klinikai interjú segítségével igazolták. A betegek értéke ≥20 volt a depressziós Hamilton besorolási skálán (17 elem) 12, és a ≤12 érték a Young Mania minősítési skálán. 13 A kizárási kritériumok között szerepelt egy másik I. tengely diagnózis, egy 12 hónapos súlyos depressziós epizód jelenléte, szerhasználati vagy függőségi rendellenesség (DSM-IV) (a nikotin kivételével) vagy más klinikailag jelentős orvosi betegség. A tanulmányt a helyi etikai bizottság jóváhagyta, és a helyes klinikai gyakorlat szabványainak megfelelően hajtották végre. Tájékoztatott beleegyezést kaptak minden alanytól, mielőtt felvették a vizsgálatba.

A kimosási időszakban a benzodiazepinek bevitele nem volt megengedett. Azokat a bipoláris rendellenességben szenvedő betegeket, akiknél a lamotrigin-kezelés megkezdése után 4 hónapon belül kiütés alakult ki, 2010-ben prospektív módon azonosítottak egy ambuláns pszichiátriai osztályon. A kiütés intenzitásának értékeléséhez 5 pontos skálát alkalmaztak, a kitörés intenzitása és helye alapján (1. táblázat). 14

Az 1. ábrán néhány példa látható a kiütések súlyosságuk.Mindegyik esetben a kitörés súlyosságát szembeállították a lamotrigin potenciális előnyével. A lamotrigin helyreállításához megfelelőnek ítélt betegek mindegyikétől tájékozott beleegyezést kaptak. A 3–5. Fokú elváltozások eseteit kizárták a Stevens – Johnson-szindróma vagy az epidermális nekrolízis kialakulásának lehetősége miatt. Jóindulatú elváltozások (1. fokozat) esetében a kiütés javítására tett kísérleteket a lamotrigin adagjának csökkentésével. Ha nem történt javulás, a gyógyszert abbahagyták, és felvetették a kezelés későbbi visszaállításának lehetőségét. Legalább 2 hétnek kellett eltelnie a kiütés javulása után, mielőtt megkísérelték a kezelés visszaállítását. Ezen a ponton a kezelést napi 5 mg-os lamotrigin-dózissal kezdték, vagy ha valproinsavval egyidejűleg kezelt betegeknél 5 mg-ot adott be minden másnap. A napi adagot kéthetente 5 mg-mal növelték, amíg el nem érte a 25 mg / nap adagot, ekkor a titrálás a gyártó utasításai szerint folytatódott.15 Egy beteg nem követte megfelelően a kezelés visszaállításának tervét (az utasításnál gyorsabban titrálva) ; ennek ellenére ezt a beteget bevonták az elemzésbe. A lamotriginnel végzett javulás elemzéséhez a Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) skálát használtuk.16

lamotrigin visszahívási vizsgálatok vagy kísérletek

A Medline-ot “lamotrigin” és “kiütés” kulcsszavakkal kerestük meg (n = 240). Az absztraktokat áttekintettük, hogy azonosítsuk azokat a vizsgálatokat, ahol a lamotrigint kiütés megjelenése után állítottuk vissza lassabban. dózistitrálás, mint az elsőnél terv (n = 8). Ezenkívül a megjelölt vizsgálatokban szereplő referenciákat is felülvizsgálták (n = 4). Az említett publikációkból kivont adatokat értékeltük, és a járványokat az 1. táblázat skálája szerint osztályoztuk. A szakirodalmi áttekintésből nyert adatokat a jelenlegi esetsorokkal kombinálva metaanalízist kaptunk. Post hoc elemzést végeztek annak felmérésére, hogy a kiütés utáni lamotrigin-kezelés visszaállításakor a kiütés kockázata összefügg-e a járvány súlyosságával, vagy a kezdeti kitörés és a visszahívás közötti intervallummal.

ResultsCase sorozat

Az I vagy II típusú bipoláris rendellenesség miatt lamotriginnel kezelt 80 beteg közül 15-nek (18,75%) jelentkezett bőrkiütés a kezelést követő 2 hónapon belül; Ezen betegek közül 10-en átesettek lamotrigin-kezelésen. A visszahívás 2 betegnél kedvezőtlen eredményeket mutatott: az egyiknél súlyos 4. fokú kiütés, a másiknál pikkelyes 3. fokú kiütés alakult ki. Egyetlen betegnél sem alakult ki Stevens – Johnson szindróma vagy epidermális nekrolízis a kezdeti kezelés vagy a lamotrigin újrakezdése során (2. táblázat).

Az az 5 beteg, akik nem estek át lamotrigin újrakezdésen, spontán felépültek a kiütésből, miután csökkentették az adagjukat (n = 1), más gyógyszerre váltottak (n = 2), vagy miután nem voltak hajlandók folytatni kezelés (n = 1). A kiújuláson átesett betegek kiütésének súlyossága az 1. és 2. fokozat között ingadozott (átlag = 1,75). A 2 betegnek, akit hátrányos eredménnyel kezeltek, 3. fokozatú kiütés volt. Ezenkívül a visszahívás után ismét potenciálisan súlyos hólyagos bőrkiütéseket mutattak ki a háton és az arcon, a láz, az eozinofília és a szájüreg nyálkahólyagjai mellett, amelyek a kortikoszteroid kezelés és a lamotrigin abbahagyása után alábbhagyottak. Azok a betegek, akiknek újrakezdésre került, 37,5% -uk utólagos javulást jelentett. Ezek a betegek a meta-analízis során a lamotrigin újrakezdése után az alapszinthez képest 1-es és 2-es eredményt (javulás és sok javulás) is kaptak. kiütést követően hajtották végre (3. táblázat). 17–22

Az esetek 18% -ában bőrreakció jelent meg a kezelés visszaállítása után. A kezelés abbahagyása megoldotta ezeket a reakciókat, de nem számoltak be súlyos, 4. vagy 5. fokozatú, Stevens – Johnson szindrómára vagy toxikus epidermális nekrolízisre utaló reakcióról. A többség retrospektív vagy prospektív eset volt, míg közülük négy egyedi esettanulmány volt. 19,21,23,24 Az esetek 30% -ában a lamotrigint 5 mg / napnál magasabb dózissal állították vissza, az eredetileg magas az első héten 200 mg / nap feletti kezdő adagok. A pozitív eredmények aránya ezekben az esetekben nem különbözött az 5 mg / nap újrakezdésnél tapasztaltaktól (83% vs. 89%). Post-hoc elemzéssel vizsgálták a kiütés kockázata és a várakozási intervallum, valamint a kockázat és a kiütés kezdeti súlyossága közötti kapcsolatot. Ide tartoztak az elemzésnek megfelelő, korábban publikált esetek, amelyek az irodalmi áttekintésből származnak (n = 26 súlyosság, n = 48 intervallum esetén). A jóindulatú kiütést (1. fokozat) követő újrakezdés pozitív eredményének aránya 100% volt. A 2. és 3. fokozatú kiütések esetében a relapszus aránya hasonló volt egymáshoz (31,25% és 33,3%). Egy kezdeti 3. fokozatú kiütés 66,7% -os relapszus-gyakorisággal járt (4. táblázat).

Az a két jelenlegi eset, amelyeknél a 3. fokozatú kiütés után újrakezdtek, nem mutatott kedvező fejlődést. Ehelyett egy súlyosabb kiütés jelentkezett hólyagokkal a háton, az arcon és a szájüregben, amely alábbhagyott, miután a 2 beteg abbahagyta a kezelést.

A kiütés visszaesése és a kezelés abbahagyása közötti összefüggés tekintetében és a lamotrigin-kezelés visszaállítása az eredmények azt mutatták, hogy minél rövidebb az intervallum, annál nagyobb a visszaesés kockázata (2. ábra).Ez a hatás különösen akkor vált szignifikánssá, amikor a lamotrigint kevesebb mint 2 hét alatt állították helyre, összehasonlítva a 4 hét utáni helyreállítással (46% vs. 2%, P = 0,001) (5. táblázat).

Megbeszélés

A jelen tanulmány eredményei alátámasztották azt az elképzelést, hogy kiütés után alacsonyabb dózisokkal titrálják a lamotrigin újratöltését. 1. fokú bőrreakciók esetén az utolsó adag 25–50 mg-kal csökkenthető, figyelemmel kísérve, amíg a kiütés nem csillapodik. Ezután a titrálás folytatódhat az adagok növelésével, amíg a klinikai stabilizáció el nem ér. Ha a kiütés nem csillapodott, abbahagyhatja a lamotrigin alkalmazását, és 4–6 hét elteltével lassabb ütemben újratitálhatja az adagot anélkül, hogy bőrkiütések jelentkeznének. A 2. fokozatú bőrkiütések esetén az előző tervet nagyobb óvintézkedésekkel követheti a bőrreakció fennmaradásával kapcsolatban. Súlyosabb kiütések (például 3. vagy 4. fokozat) esetén az újrakezdés nem ajánlott, amint azt a jelen tanulmány 2 gyengén fejlődő betegének esetében bizonyították. Az utólagos elemzések szerint a kiütés javulása után 4–6 hét várakozás, mielőtt a lamotrigin-kezelést visszaállítanák, olyan lehetőség, amely nagyobb biztonságot nyújt a kevésbé konzervatív jelentésekhez képest.10 Ha a kiütés fennmaradása ellenére is szükség van a lamotrigin-kezelés folytatására, választhatta a lamotrigin kombinálását riluzollal23 vagy valproáttal. 19,25 A riluzol és a lamotrigin a nátriumcsatornák blokkolásával gátolja a glutamátot. Az előbbit rezisztens depresszióban és súlyos kiütés után a lamotrigin helyettesítőként vizsgálták. A lamotrigin és egy enzim inhibitor kombinációja lehetővé teszi a lamotrigin szintjének csökkentését, miközben megőrzi terápiás hatékonyságát. Egy másik alternatíva, amely kiütés esetén alkalmazható a lamotrigin abbahagyása előtt, egy 48–72 órás ésszerű időintervallum után konzultáljon egy ilyen típusú járványban jártas bőrgyógyásszal. Ha azonban a konzultáció még tovább késik, akkor a beteg fennáll annak a veszélye, hogy súlyosbítja a kiütéses elváltozásokat. Ezen a ponton ajánlott, hogy a beteg más alternatívákat vegyen igénybe, például a kezelés alacsonyabb dózissal történő visszaállítását vagy a kezelés abbahagyását és 2–4 héttel későbbi visszaállítását. A kiütések kortikoszteroidokkal történő kezelését illetően súlyosbíthatják a bipoláris rendellenesség depressziós vagy vegyes állapotát, ezért ajánlatos lehetőleg elkerülni őket. 26

Etikai közzétételek

Emberek és állatok védelme. A szerzők kijelentik, hogy az alkalmazott eljárások megfelelnek a felelős humán kísérleti bizottság etikai normáinak, és összhangban vannak az Orvosi Világszövetséggel és a Helsinki Nyilatkozattal. Az adatok bizalmas kezelése. A szerzők kijelentik, hogy betartották munkaközpontjuk protokolljait a betegadatok közzététele kapcsán, és hogy a vizsgálatba bevont összes beteg elegendő információt kapott és írásos beleegyezését adta írásban ahhoz, hogy részt vegyen az említett tanulmányban. A szerzők kijelentik, hogy ebben a cikkben nincsenek betegadatok.

Összeférhetetlenség

A szerzőknek nem jelentenek be összeférhetetlenséget.